适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合制造技术

本发明专利技术提供预防或治疗心血管疾病包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂血症的心血管的治疗性化合物的组合。所公开的组合包括与贝酸衍生物联合的回肠胆汁酸转运抑制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求美国临时申请序号60/142,603(1999年7月7日提交)和美国临时申请序号60/113,955(1998年12月23日提交)的优先权。
技术介绍
相关领域的描述已经完全确定，与升高的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的浓度有关的高脂血症是冠心病和尤其是动脉粥样硬化的主要危险因素。由于高水平的LDL胆固醇增加动脉粥样硬化的危险，因此降低血浆LDL胆固醇的方法对治疗动脉粥样硬化和其它与血管中脂质积聚有关的疾病在治疗学上将是有益的。这些疾病包括，但不限于，冠心病、外周血管疾病和中风。动脉粥样硬化为大多数冠状动脉疾病(CAD)的基础，为现代社会的主要发病和死亡原因。已表明高的LDL胆固醇(约180mg/dl以上)和低的HDL胆固醇(低于35mg/dl)为产生动脉粥样硬化的重要起因。其它疾病或危险因素，例如，外周血管疾病、中风和高胆固醇血症受不利的HDL/LDL比率的负面影响。已发现干扰来自肠道腔中的胆汁酸的再循环可以由于因果关系而降低血清胆固醇的水平。积累的流行病学数据指示，此种降低导致动脉粥样硬化的疾病状况的改善。Stedronsky在“胆汁酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非系统药物的相互作用”Biochimica etBiophysica Acta，1210，255-287(1994)中对围绕着胆汁酸和胆固醇的生物化学、生理学和已知的活性药物进行了讨论。正如Heubi，J.E等报道，一过性的病理生理学改变已显示与患有遗传性缺乏IBAT活性病人的胆汁酸的肝肠循环的中断一致。见“原发性胆汁酸吸收不良体外回肠活性胆汁酸转运的缺陷”，Gastroenterology，83，804-11(1982)。在另一种减少胆汁酸再循环的方法中，回肠胆汁酸转运系统为使用特异性的转运抑制剂治疗基于肝肠循环中断的高胆固醇血症的假定的药物靶(Kramer等，“肠道胆汁酸的吸收”The Journal of BiologicalChemistry，268(24)18035-46(1993))。在几个个案专利申请中， Hoechst Aktiengesellschaft公开了肝肠循环系统的各种自然存在的成分的聚合物及其衍生物，包括胆汁酸，其抑制生理学的胆汁酸转运，从而达到作为药物，尤其是用作降低血胆固醇剂的药物足以有效降低LDL胆固醇的水平。Hoechst的个案专利申请分别列出如下，它们公开了这些胆汁酸转运抑制化合物，R1.加拿大专利申请第2,025,294号，R2.加拿大专利申请第2,078,588号，R3.加拿大专利申请第2,085,782号，R4.加拿大专利申请第2,085,830号，R5.欧洲专利申请第0379161号，R6.欧洲专利申请第0549967号，R7.欧洲专利申请第0559064号，R8.欧洲专利申请第0563731号。世界专利中请号WO93/321146公开了具多种用途包括脂肪酸代谢和冠状血管疾病的选择的苯并噻氮杂(benzothiepines)。如申请号EP508425所公开的，已知其它的选择的苯并噻氮杂用作降血脂药和降低血胆固醇药，尤其是用于治疗或预防动脉粥样硬化。法国专利申请FR2661676公开了用作降血脂药和降低血胆固醇药的其它苯并噻氮杂。另外，专利申请号WO92/18462列出了用作降血脂药和降低血胆固醇药的其它苯并噻氮杂。美国专利第5,994,351号(Lee等)。在这些专利申请中描述的苯并噻氮杂的降血脂药和降低血胆固醇药中的每一个都受到连接于稠合的二环苯并噻氮杂环的苯环邻近的碳原子的酰胺的限制。可用于治疗高胆固醇血症和高脂血症的其它苯并噻氮杂公开于专利申请号PCT/US95/10863中。可用于预防和治疗高胆固醇血症和高脂血症的其它苯并噻氮杂以及此类苯并噻氮杂的药用组合物描述于PCT/US97/04076中。可用于预防和治疗高胆固醇血症和高脂血症的其它苯并噻氮杂及其组合物描述于美国申请序号08/816,065中。The Wellcome Foundation Limited的专利申请号WO93/16055(“降血脂的苯并噻氮杂化合物”)的说明书公开了体外胆汁酸转运抑制作用与降血脂药活性有关。该公开说明书描述了一些降血脂的苯并噻氮杂化合物。其它的降血脂的苯并噻氮杂化合物(特别是2，3，4，5-四氢苯并-1-噻-4-氮杂化合物)公开于专利申请号WO96/05188。WO96/05188公开的特别有用的苯并噻氮杂为式B-2化合物。其它的降血脂的苯并噻氮杂化合物描述于专利申请号WO96/16051。 (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1-4-苯并噻氮杂1，1-二氧化物其它可用于控制胆固醇的苯并噻氮杂化合物描述于PCT专利申请号WO99/35135。该说明书包括式B-7化合物。 其它的IBAT抑制剂化合物包括T.Ichihashi等在J.Pharmacol.Exp.Ther，284(1)，43-50(1998)中描述的一类萘化合物。在该类化合物中，S-8921(1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯)特别有用的。S-8921的结构示于式B-20中。可用于治疗或预防高脂血症或动脉粥样硬化的其它萘化合物或木素衍生物描述于PCT专利申请WO94/24087中。 贝酸衍生物包含另一类对脂蛋白水平有作用的药物。氯贝丁酯是这些被开发的药物中的第一个，其公开于美国专利号3,262,850中，通过引用结合到本文中。氯贝丁酯为对-氯苯氧基异丁酸的乙酯。在该类药物中广泛使用的为公开于美国专利号3,674,836中的吉非贝齐，通过引用结合到本文中。吉非贝齐常常用于降低甘油三酯水平或增加HDL胆固醇浓度(The Pharmacololcal basis of Therapeutics，P，893)。非诺贝特(美国专利号4,058,552)具有与吉非贝齐类似的作用，但是还能降低LDL水平。环丙贝特(美国专利号3,948,973)具有与非诺贝特类似的作用。另一种该类药物为苯扎贝特(美国专利号3,781,328)。源于使用贝酸衍生物的副作用的警告包括胆囊疾病(胆石病)、横纹肌溶解和急性肾衰竭。当氯贝特类与HMG CoA还原酶抑制剂结合时，由于它们对肝的联合作用，某些作用会更严重。文献中描述了治疗心血管疾病的一些联合疗法。美国专利申请号09/037,308公开了可用于治疗心血管疾病的IBAT抑制剂与HMG CoA还原酶抑制剂的组合。J.Sasaki等(同上)描述了氟伐他汀和戊四烟酯的联合疗法。这些研究人员得出结论，氟伐他汀与戊四烟酯的组合“在日剂量750mg/天的剂量时，似乎不增强或减弱氟伐他汀的有益效果”。L.Cashin-Hemphill等(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述考来替泊和烟酸的联合疗法对冠状动脉粥样硬化的有益效果。所述效果包括先天性(native)冠状动脉损伤的非发展和消退。阿昔莫司和辛伐他汀的联合治疗在具有高甘油三酯水平的患者中显示出有益的HDL作用(N.Hoogerbrugge等，J.Int本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物化合物的治疗性组合，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量、抗动脉粥样硬化症的有效量或抗高胆固醇血症的有效量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BT凯勒，KC格伦，JR舒，
申请(专利权)人：GD瑟尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]