氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂制造技术

公开特别用于抑制基质金属蛋白酶活性的氨基磺酸基异羟肟酸化合物、该类化合物的制备方法、其合成中有用的中间体化合物以及治疗方法，该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的症状的宿主抑制－ＭＭＰ酶有效量的所设计的氨基磺酸基异羟肟酸化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及蛋白酶抑制剂，更详细地讲，涉及应用特别是基质金属蛋白酶选择性抑制剂的氨基磺酸基(sulfamato)异羟肟酸化合物来治疗与病理性基质金属蛋白酶活性相关的症状、选择性抑制剂本身、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体以及制备蛋白酶抑制剂的方法。
技术介绍
结缔组织、胞外基质组分和基膜是所有哺乳动物需要的组分。这些组分是为生理系统(包括人和其它哺乳动物)提供刚性、分化、附着物以及某些情况下弹性的生物物质。结缔组织成分包括，如，胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质构成或者是结构，如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。在正常条件下，结缔组织更新和/或修复过程是被控制的，并处于平衡。各种原因失去该平衡可导致多种病态。对能引起平衡丧失的酶的抑制可为该组织分解提供控制机理，因此提供了治疗这些疾病的方法。结缔组织或结缔组织组分的降解可通过滞留组织细胞和/或侵入炎症或癌细胞中释放的蛋白酶的作用进行。该作用涉及的主要酶类为锌金属蛋白酶(金属蛋白酶)。在一般使用中，可将金属蛋白酶分为包括一些具有几个不同名称的成员的类别。实例为胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC 3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)；溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72 kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92 kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人体巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是缩写或缩语，代表术语基质金属蛋白酶，其连接的数字为特定MMP组的成员间提供区分作用。金属蛋白酶非控制性破坏结缔组织是多种病理症状的特征。实例包括风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、侵害或血管发生；牙周病；蛋白尿；阿尔茨海默氏病；冠状动脉血栓形成和骨疾病。还发生缺陷损伤修复过程。它能产生不适当的伤口愈合，从而导致弱修复、粘连和瘢痕。这些后提到的缺损能导致破相和/或永久性劳动能力丧失，如术后粘连所致情况。金属蛋白酶还涉及肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成，对TNF产生或作用的抑制以及相关化合物是重要的临床疾病治疗机理。例如，TNF-α是目前认为作为与28kD细胞相关的分子的最初产生的细胞因子。其以活性的、17kD形式释放出来，其在体外和体内可介导大量损害性作用。例如，TNF能引起和/或有助于炎症、风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化、移植排斥作用、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣、心血管/肺部作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、放射损伤和急性相应答，如那些伴随感染和脓毒症及在休克(败血性休克和血液动力性休克)中可见的应答。活性TNF的慢性释放可引起恶质病和厌食症。TNF可能是致命的，TNF能帮助控制肿瘤细胞的生长。TNF-α转化酶是可溶性TNF-α形成中涉及的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶(TACE)可抑制活性TNF-α的生成。WIPO国际公布号WO 94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公开可抑制MMPs活性和TNF-α生成的化合物。已表明能抑制MMPs(如胶原酶、溶基质素和明胶酶)的化合物可抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376.，558-561(1994))。目前仍然需要有效的MMP抑制剂。也仍然需要有效的TNF-α转化酶抑制剂。MMPs也涉及哺乳动物的其它生化过程。包括控制排卵、产后子宫复旧、可能植入、APP(β-淀粉样蛋白前体)裂解成淀粉样蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。抑制这些金属蛋白酶可控制生育率并能治疗或预防Alzheimers病。另外，提高并保持内源性的或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质(如α1-PI)的水平，能治疗和预防疾病，如肺气肿、肺病、炎性疾病以及老年病，如皮肤或器官伸缩性和弹性的丧失。在其它情况下，还需要选择性抑制MMPs。治疗癌症和/或抑制转移和/或抑制血管生成是这种治疗疾病方法的实例，其中，当与胶原酶I(MMP-1)相比较时，选择性抑制溶基质素、明胶酶A或B或者胶原酶III似乎是要特别抑制的相对最重要的酶。不抑制胶原酶I的药物具有优良的治疗作用。骨关节炎，另一种流行病，其中据认为炎症关节的软骨退化至少部分原因是由于细胞(如刺激性chrondrocytes)中释放的MMP-13，该病最好通过给予其中之一的作用方式为抑制MMP-13的药物治疗。参见，例如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996)。金属蛋白酶的抑制剂是已知的。实例包括天然生化物质，如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)、α2-巨球蛋白及其类似物或衍生物。这些内源性抑制剂是高分子量的蛋白分子，其能与金属蛋白酶形成失活的复合物。已公开了一些能抑制金属蛋白酶的较小的肽样化合物。巯基酰胺肽基衍生物具有体外及体内抑制ACE作用。血管紧张肽转化酶(ACE)帮助血管紧张肽II的形成(哺乳动物中一种有效的加压物质)，抑制该酶导致血压降低。基于含有硫醇基的酰胺或肽基酰胺的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，可见如WO95/12389、WO96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有异羟肟酸酯(hydroxamate)基的MMP抑制剂在一些公布的专利申请中公开，如WO95/29892、WO97/24117、WO97/49679和EP0780 386中公开碳骨架的化合物，WO90/05719、WO93/20047、WO95/09841和WO96/06074公开具有肽基骨架或拟肽骨架的异羟肟酸酯，同样可见Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)以及Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)和Denis等，Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)。另外，专利申请EP 0757 984A1公开芳族磺酰胺异羟肟酸酯，其中该氨基磺酸基的磺酰基在一侧与苯环结合，而该氨基磺酸基的氮通过1-4个碳原子的链与异羟肟酸酯结合。与已知的MMP抑制剂相关的一个可能问题是这些化合物对各种MMP酶通常都呈现出相同或相似的抑制作用。例如，据报导称为batimastat的拟肽异羟肟酸酯对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9各自呈现出的IC50值都约为1-20纳摩尔(nM)。据报导另一种拟肽异羟肟酸酯marimastat是另一个广谱的MMP抑制剂，其酶抑制作用谱与batima本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式Ⅱ结构对应的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅱ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与其结合的碳原子一起形成任选被１、２或３个Ｒ↑［Ｘ］取代基取代的杂环基或环烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自：氢，烷基，其任选被 １、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，烷氧基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，烷硫基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，链烯基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ ］取代基的基团取代，链炔基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳基烷氧基烷 基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳氧基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳硫基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳基烷硫基烷基，其任选被１、２或 ３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，环烷基或双环烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，环烯基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，环烷基烷基或双环烷基烷基，其任选被１、２或３个独立 选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，环烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，环烷基烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，环烷硫基烷基或双环烷 硫基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］的基团取代，环烷基烷硫基烷基或双环烷基烷硫基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，杂环基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，杂环烷基， 其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，杂芳基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，双芳基烷基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳基链烯基，其任选被１、２或３个独立选自 Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，芳基链炔基，其任选被１、２或３个独立选自Ｒ↑［Ｘ］取代基的基团取代，杂环烷硫基，其任选被１、２或３...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GA德克雷森佐，JG里科，TL贝姆，JN卡洛，DJ卡萨布，DA米施克，SN罗奥，
申请(专利权)人：GD瑟尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]