包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含（ｉ）肾素抑制剂、（ｉｉ）钙通道阻断剂（ＣＣＢ）和（ｉｉｉ）利尿药的药物组合物，还涉及治疗选自下组的病症或疾病的方法：高血压、心力衰竭如（急性和慢性）充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、（无论是不稳定型还是稳定型）绞痛、（糖尿病性和非糖尿病性）肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎（包括ＩｇＡ肾病）、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍（如阿尔茨海默病）、青光眼和中风、肺和肝纤维化、ＴＧＦ诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的所述药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物的制作方法肾素血管紧张素系统(RAS)是一种复杂的激素系统，其包括大分子量前体、血管紧张素原、两种底物结合酶、肾素和血管紧张素转化酶(ACE)以及血管活性介质血管紧张素II(Ang II)(J.Cardiovasc.Pharmacol.，15(增刊B)(1990)S1-S5页)。酶、即肾素催化血管紧张素原断裂成十肽血管紧张素I，其本身具有最小的生物学活性，被ACE转化成活性八肽Ang II。Ang II对心血管系统具有多种生物学作用，包括收缩血管、活化交感神经系统、刺激醛固酮的产生、抗尿钠排泄、刺激血管生长(即刺激平滑肌细胞增殖和过多胞外基质物质在血管壁中沉积)以及刺激心脏生长。Ang II作为升压激素发挥作用并与多种形式的高血压的病理生理学有关。血管紧张素II通过作用于非横纹平滑肌细胞、刺激肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素形成以及由于形成去甲肾上腺素而增加交感神经系统的活动产生其血管收缩作用。血管紧张素II还对电解质平衡有影响，在肾中产生例如抗尿钠排泄和抗利尿作用，从而一方面促进脑垂体释放加压素肽，另一方面促进肾上腺球状带释放醛固酮。所有这些影响在调节血压、增加循环容量和外周阻力中均起重要作用。血管紧张素II还与细胞生长和迁移以及胞外基质形成有关。血管紧张素II与靶细胞表面的特定受体相互作用。已经能鉴定被称为例如AT1-和AT2-受体的受体亚型。最近，在鉴定与AT1-受体结合的物质方面已进行了大量工作。这些活性物质通常被称为血管紧张素II拮抗剂。由于抑制AT1-受体，这些拮抗剂可用作例如抗高血压药或者用于治疗充血性心力衰竭或其它适应症。因此，血管紧张素II拮抗剂应理解为可与AT1-受体亚型结合的那些活性成分。肾素血管紧张素系统的抑制剂是众所周知的可降低血压并对高血压和充血性心力衰竭产生有益作用的药物，如例如N.Eng.J.Med.316，23(1987)1429-1435页中所述。已知有大量肾素血管紧张素系统的肽和非肽抑制剂，研究最广的是ACE抑制剂，其包括药物卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利和螺拉普利。尽管ACE抑制剂的主要作用方式包括防止形成血管收缩肽Ang II，但在Hypertension，16，4(1990)363-370页中已有报导称ACE切割各种肽底物，包括血管活性肽缓激肽和P物质。已经证明ACE抑制剂防止缓激肽降解，并且在Circ.Res.，66，1(1990)242-248页中已有报导称在一些条件下，ACE抑制剂的活性由缓激肽水平升高而非抑制Ang II形成所介导。因此，不能认为ACE抑制剂的作用仅仅是由于防止血管紧张素形成并随后抑制肾素血管紧张素系统。除了抑制血管紧张素I转化成血管紧张素II或阻断AT1受体外，还可以在其途径开始时中断RAS。该初始步骤(即血管紧张素原转化成血管紧张素I)由肾素介导并且可以被肾素抑制剂(RI)抑制。肾素抑制剂可完全阻止血管紧张素II的形成，因为它们作用于级联反应中的限速步骤。由于RI几乎完全阻断血管紧张素II的形成，所以可以证明这些物质较ACE抑制剂或AT1-受体阻断剂具有更强的功效。此外，由于它们具有高度特异性，RI较ACE抑制剂具有更少的副作用。所述的RI之一是阿利吉仑。其它的还有地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑。阿利吉仑具有以下的化学式(I) 式(I)的肾素抑制剂化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503A中被详细公开。特别优选其半富马酸盐。在治疗高血压以及与之相关的疾病和病症中的一个缺点是单一药物治疗经常刺激可抵消药理学诱导的血压降低的代偿性反射。该代偿性反射往往会阻碍成功的血压降低。因此，需要开发针对该应用的其它治疗手段。本专利技术涉及药物组合物，其包含(i)肾素抑制剂，(ii)钙通道阻断剂(CCB)，和(iii)利尿药，或者适宜时它们各自的可药用盐，其特别用于治疗上下文所述的疾病或病症。本专利技术还涉及(i)肾素抑制剂、(ii)钙通道阻断剂(CCB)和(iii)利尿药、或者适宜时它们各自的可药用盐在制备用于治疗上下文所述的疾病或病症的药物中的用途。本专利技术还涉及治疗上下文所述的疾病或病症的方法，其包括向包括人在内的动物施用治疗有效量的(i)肾素抑制剂，(ii)钙通道阻断剂(CCB)，和(iii)利尿药，或者适宜时它们各自的可药用盐。此外，本专利技术还涉及成套药盒(kit of parts)，其包含(i)肾素抑制剂或其可药用盐的药物组合物，(ii)钙通道阻断剂(CCB)或其可药用盐的药物组合物，和(iii)利尿药或其可药用盐的药物组合物，形式是组分(i)至(iii)中两种或三种的单独的单位。根据本专利技术，肾素抑制剂(i)选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑；(ii)CCB选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平(ryosidine)、艾利派米、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地尔、普尼拉明、噻烷丙胺和维拉帕米；且利尿药(iii)选自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮(chlorothalidone)、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和双氯非那胺，还有阿米洛利。在每种情况下，适宜时，例如如果化合物未以其可药用盐形式本身存在，如氢氯噻嗪，则这些化合物还包括它们的可药用盐。由通用名或商标名确定的活性剂的结构可得自现行版本的标准汇编“The Merck Index”或得自数据库，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publication)。其相应内容在此引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴别所述活性剂，并且根据这些参考文献，也能够进行制备并用标准试验模型在体外和体内试验其药学适应症和性质。本专利技术还涉及用于治疗以下疾病的上述药物组合物心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动或有害性血管重塑。还可以证明用本专利技术的组合、特别是用阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐、氨氯地平，尤其是其马来酸盐或更优选地其苯磺酸盐和氢氯噻嗪(HCTZ)进行组合治疗对治疗和预防心肌梗死及其后遗症有益。所述的组合治疗也可用于治疗动脉粥样硬化、(无论是稳定型还是不稳定型)绞痛和(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全。此外，所述的组合治疗还可改善内皮功能障碍，从而对其中正常内皮功能被破坏的疾病如心力衰竭、心绞痛和糖尿病有益。此外，本专利技术的组合还可用于治疗或预防继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生(luminal hyperplasia)、认知功能障碍(如本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含：　　　　（ｉ）肾素抑制剂，　　　　（ｉｉ）钙通道阻断剂（ＣＣＢ），和　　　　（ｉｉｉ）利尿药。

【技术特征摘要】
US 2002-5-17 60/381,5461.药物组合物，其包含(i)肾素抑制剂，(ii)钙通道阻断剂(CCB)，和(iii)利尿药。2.权利要求1的药物组合物，其中肾素抑制剂(i)选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑；CCB(ii)选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地尔、普尼拉明、噻烷丙胺和维拉帕米；且利尿药(iii)选自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和双氯非那胺。3.权利要求1或2的药物组合物，其中肾素抑制剂(i)是阿利吉仑，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿药(iii)是氢氯噻嗪。4.权利要求3的药物组合物，其含有量为1至1,000mg的阿利吉仑，量为1至40mg的氨氯地平以及量为5至200mg的氢氯噻嗪。5.权利要求3的药物组合物，其含有量为140至550mg的阿利吉仑，量为2至12mg的氨氯地平以及量为5至30mg的氢氯噻嗪。6.治疗选自下组的病症或疾病的方法高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至4中任一项的药物组合物。7.权利要求1至5中任一项的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病。8.权利要求1至5中任一项的组合物用于治疗选自下组的病症或疾病的用途高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心...

【专利技术属性】
技术研发人员：DL费尔德曼，RL韦布，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]