用于一氧化氮合酶抑制剂的新药物联合应用制造技术

本发明专利技术涉及显示出活性为一氧化氮合酶（ＮＯＳ）抑制剂的化合物的新药物应用。具体地说，本发明专利技术涉及ＮＯＳ抑制剂，尤其选择性神经元ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）抑制剂单独或与另外的活性剂尤其ＳＳＲＩ或ＮＫ－１受体拮抗剂相结合用于治疗一些疾病和症状的用途，该治疗可通过改变生理节律来实施或促进。该病症或症状的例子是选自失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失症，速波睡眠病症，睡眠过度症，深眠病症，睡眠－觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，和多动腿并发症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及显示出活性为一氧化氮合酶(NOS)抑制剂的化合物的新药物应用。具体地说，本专利技术涉及NOS抑制剂，尤其选择性神经元NOS(nNOS)抑制剂单独或与另外的活性剂相结合用于治疗一些疾病和症状的用途，该治疗可通过改变生理节律来实施或促进。此类疾病和病症的例子是失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失，速波睡眠病症，睡眠过度症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与轮班工作或不规则的工作时间表有关的睡眠障碍；夜遗尿，和休息不充分引起的腿并发症。本专利技术还有涉及NOS抑制剂与NK-1受体拮抗剂(例如，物质P受体拮抗剂)的结合物单独或与一种或多种另外的活性剂相结合用于治疗任何前述病症的用途。本专利技术还涉及NOS抑制剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的结合物，任选与一种或多种另外的活性剂相结合用于治疗任何前述病症的用途。本专利技术还涉及NOS抑制剂与NK-1受体拮抗剂和SSRI两者的结合物单独或与一种或多种另外的活性剂相结合用于治疗任何前述病症的用途。现在有NOS的三种已知异构体形式-可诱导的的形式(iNOS)和两种组成性的形式，分别称作神经元NOS(nNOS)和内皮NOS(eNOS)。这些酶类中的每一种进行精氨酸到瓜氨酸的转化，而同时产生了响应各种刺激的一氧化氮(NO)分子。据信，由NOS引起的过多一氧化氮(NO)产生量会导致哺乳动物体内许多病症和症状的病理变化。例如，由iNOS产生的NO被认为是牵涉到系统性血压过低如中毒性休克和牵涉到用某些细胞活素治疗的一些疾病的起因。已经表明，用细胞活素如B5白细胞间介素1(IL-1)，白细胞间介素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症病人会遭受细胞活素诱导的休克和由于从巨噬细胞产生的NO所引起的血压过低。(参见Chemical & Engineering News，Dec.20。p.33，(1993))。iNOS抑制剂能够使这一过程逆转。还可以相信，iNOS在中枢神经系统的疾病例如局部缺血的病理中起着作用。例如，iNOS的抑制已显示减轻鼠的脑缺血反应损害；参见Am.J.Physiol.，268，R286页(1995)。由iNOS的选择性抑制对辅助药(佐剂)诱导的关节炎的抑压作用已在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中有报道。由nNOS产生的NO被认为对诸如脑缺血、疼痛和鸦片制剂耐受性之类的疾病中发挥着影响。例如，nNOS的抑制减少了鼠在最接近的大脑中动脉闭塞之后的梗塞体积，参见J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，924-929页(1994)。nNOS抑制还已显示了在antinociception上的效力，这可通过在福尔马林诱发的hindpaw licking和乙酸诱发的腹缢(abdominal constriction)分析的后期中的活性来证实，参见Br.J.Pharmacol.，110，219-224页(1993)。另外，弗罗因德氏佐剂对鼠的皮下注射诱导了在脊髓中的NOS阳性的神经元的增加，这体现于对能够用NOS抑制剂治疗的疼痛的更高敏感性，参见Japanese Journalof Pharmacology，75，327-335页(1997)。最后，在啮齿动物中鸦征样物质退缩已经报道是由nNOS抑制诱发的。(参见Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995))。本专利技术的概述本专利技术涉及治疗一些能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的病症或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物施用(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；其中上述活性剂“a”和“b”是以一定量给药，该量使得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。本专利技术还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和(c)可药用的载体；其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症。本专利技术还涉及治疗一些能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的症状或病症的方法，该方法包括对该哺乳动物施用(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和(c)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或其可药用的盐；其中上述活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量施用，该量使得三种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。本专利技术还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；(c)SSRI或其可药用的盐；和(d)可药用的载体；其中活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量存在于该组合物中，该量使得三种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。本专利技术还涉及治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物施用(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和(b)SSRI或其可药用的盐；其中活性剂“a”和“b”是以一定量施用，该量使得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。本专利技术还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；(b)SSRI或其可药用的盐；和(c)可药用的载体；其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。本专利技术还涉及治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物施用可有效治疗此类病症或症状的那一用量的NOS抑制化合物或其可药用的盐。本专利技术还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，该组合物包括其量足以有效治疗此类病症或症状的NOS抑制化合物或其可药用的盐，和可药用的载体。这里使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制或减慢该术语所适用的病症或症状的发展进程或防止该病症或症状，或此类病症或症状的一种或多种表现症状。这里使用的术语“治疗(名词)”是指治疗(过程)的动作，而“治疗(过程)”刚刚在上面定义。本专利技术还涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的病症或症状的药物组合物失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失，速波睡眠病症，睡眠过度症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与轮班工作或不规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜间遗尿，和多动腿并发症，该组合物包括有效治疗此类症状或病症的那一用量的NOS抑制化合物或其可药用的盐以及可药用的载体。本专利技术还涉及治疗包括人在内的哺乳动物的选自下列这些的病症或症状的方法失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失，速波睡本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗能够通过改变哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括ＮＯＳ抑制化合物或其可药用的盐：。

【技术特征摘要】
US 1999-5-21 60/135,5201.用于治疗能够通过改变哺乳动物的生理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括NOS抑制化合物或其可药用的盐2.根据权利要求1的药物组合物，包括(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使得两种药剂的结合物可有效地治疗能够通过改变生理节律来治疗的这类病症或症状。3.根据权利要求1的药物组合物，包括(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和(c)SSRI或其可药用的盐；其中活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量存在于该组合物中，该量使得三种药剂的结合物可有效地治疗能够通过改变生理节律来治疗的这类病症或症状。4.根据权利要求1的药物组合物，包括(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和(b)SSRI或其可药用的盐；其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使得两种药剂的结合物可有效地治疗能够通过改变生理节律来治疗的这类病症或症状。5.根据权利要求1的药物组合物，其中该病症或症状是选自失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失症，速波睡眠病症，睡眠过度症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，和多动腿并发症。6.根据权利要求2，3或4中任何一项的药物组合物，其中该病症或症状是选自精神抑郁症，主要的压抑病症，两极的病症，季节性情感障碍及其它心情病症；包括广义的焦虑病症，强迫性的强制病症，恐慌病症，外伤后的紧张病症，社会的恐怖病，广场恐怖症及其它恐怖病在内的焦虑病症；失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律紊乱症，嗜眠发作症，睡眠呼吸暂停，速波睡眠病症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，睡眠功能丧失，失眠症，睡眠过度症，和与增大的年龄、轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，多动腿并发症和认知病症如痴呆和记忆病症。7.根据权利要求3或4的药物组合物，其中SSRI是舍曲林，氟苯氧丙胺，氟苯草胺，氰酞氟苯胺或氟苯哌苯醚。8.根据权利要求2或3的药物组合物，其中用于该方法中的该NK-1受体拮抗剂是选自下列化合物和它们的可药用的盐2-(二苯甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-羟基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[2，5-双(二氟甲氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-异丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-乙酰胺基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；顺-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；顺-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；(2S-3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲苯甲基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；顺-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基哌啶；顺-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-羰基乙氧基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羟基-己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-苄氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶；顺-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-[4-氟苯基)-4-羟基丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰胺基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶；顺-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰胺基戊烷-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰胺基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基-苄氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰胺基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；顺-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；顺-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；顺-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-2-苯基哌啶；顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-2-苯基哌啶；顺-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-3-(2，5-二甲氧基-苄氨基)-2-苯基哌啶；顺-2-苯基-3-[-2(丙-2-基氧基)苄氨基]哌啶；顺-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶氯化氢；顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二盐酸化物；顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二盐酸化物；3-(2-甲氧基苄基氨基)-2，4-二苯基哌啶；顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基-氨基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺；{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丁基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丁基酰胺；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环-[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基苄基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸； 和9.根据权利要求1，2，3或4中任何一项的药物组合物，其中NOS抑制化合物选自下列化合物和它们的可药用的盐类6-[4-(3-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丁基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丙基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环己基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环戊基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环丁基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-环己基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-哌啶-3-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺；6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-茚满-4-基}吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5-，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(2-二乙氨基-乙氧基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丁基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丙基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环己基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环戊基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环丁基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-环己基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮；(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-环戊基-甲酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；(3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)二甲基-胺；6-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺；4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD萨尔塔利，JA勒沃三世，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]