作为人过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR)激动剂的取代苯基丙酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物的Ｓ对映体，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、晶形和前体药物，其中ｎ为１或２；制备这类化合物的方法；它们在治疗包括无论是否与胰岛素抵抗相关的脂质异常（血脂异常）在内的临床病症中的用途；其治疗应用的方法以及含有它们的药用组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及某些新型(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物，制备这类化合物的方法，它们在治疗包括无论是否与胰岛素抵抗相关的脂质异常(血脂异常)和代谢综合征的其它表现在内的临床病症中的用途，其治疗应用的方法以及含有它们的药用组合物。
技术介绍
包括II型糖尿病在内的代谢综合征是指包括伴有下列疾病的胰岛素抵抗的一系列表现高胰岛素血症、可能的II型糖尿病、动脉高血压、向心性(内脏)肥胖症、血脂异常，所述血脂异常是指观察到以VLDL(极低密度脂蛋白)升高、小而密集的LDL颗粒和HDL(高密度脂蛋白)浓度降低以及纤维蛋白溶解活性降低为典型特征的脂蛋白水平异常。最近的流行病学研究已证明，患有胰岛素抵抗的个体大大增加了心血管疾病的发病率和死亡率、特别是罹患心肌梗塞和中风的危险性。在II型糖尿病中，动脉粥样硬化相关病症导致的死亡高达所有死亡的80％。在临床医学中，已知需要增加代谢综合征患者的胰岛素敏感性，以此来纠正导致动脉粥样硬化进程加速的血脂异常。然而，目前尚没有普遍可接受的诊断指标以及严格定义的药物治疗学指标。以下式C化合物的S-对映体 2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧苯基}乙氧基)苯基]丙酸公开于PCT公布号WO 99/62872中。据报道，该化合物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR，有关PPAR的综述参见T.M.Willson等，J Med Chem2000，第43卷，527)调节剂，并兼有PPARα/PPARγ激动剂活性(Structure，2001，第9卷，699，P.Cronet等)。该化合物在治疗胰岛素抵抗相关病症中有效。令人惊讶的是，目前已发现了一系列是高效PPARα调节剂的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物的S对映体及其药学上可接受的盐、溶剂合物、晶形和前体药物， 其中n为1或2。本说明书中所用的术语“前体药物”包括羧酸基团衍生物，所述羧酸基团衍生物在哺乳动物、特别是人体内转变为羧酸基团或其盐及共轭物。应该理解，尽管不希望受到理论的束缚，但是相信大多数与所述前体药物相关的活性来自由所述前体药物转化而成的式I化合物的活性。可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备前体药物。本领域已知各种不同羧基前体药物。有关这些前体药物衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主编(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology.42309-396，K.Widder等主编(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard主编，第5章，″Design and Application ofProdrugs″，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。以上从a到e的文献通过引用结合到本文中。体内可切割的酯只是母体分子前体药物的一种类型。一种含有羧基的式(I)化合物的体内可水解(或可切割)的酯是例如在人或动物体内水解产生母体酸的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；邻苯二甲酰基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并可以在本专利技术化合物的任一羧基上形成。式I化合物具有药物活性。特别是，式I化合物是高效PPARα激动剂。另外，式I化合物也是PPARγ激动剂。本文所用的术语激动剂包括部分激动剂。本专利技术的具体化合物是(2S)-3-(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸；及其药学上可接受的盐、溶剂合物和晶形。在本说明书中，表达方式“药学上可接受的盐”是用来定义但不限于碱式盐，诸如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、带碱性氨基酸的盐和带有机胺的盐。也可以理解，本专利技术某些化合物可以溶剂合物形式(例如水合物)以及非溶剂合物形式存在。可以理解，本专利技术包括所有这样的溶剂合物形式。本专利技术的某些化合物可以互变异构体形式存在。可以理解，本专利技术包括所有这样的互变异构体。制备方法可以按照以下概述制备本专利技术的化合物。然而，本专利技术并不限于这些方法。也可以按照现有技术对结构上相关化合物的描述来制备所述化合物。可以按照标准程序或所述实验部分的描述进行反应。可以使以下式II化合物的S-对映体与一种脱保护剂反应，制备式I化合物 其中n如上定义，R代表描述于标准教科书″Protective Groups inOrganic Synthesis″，第2版(1991)，Greene和Wuts的羧酸羟基的保护基团。所述保护基团也可以是树脂，诸如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。可以按照本领域技术人员熟知的技术除去保护基团。一种这样的保护基团是其中R代表C1-6烷氧基或芳基烷氧基，如苄氧基，因此COR代表酯。这类酯可以在THF和水的混合物中，在0-100℃的温度范围内，与脱保护剂(如水解剂，例如氢氧化锂)反应，生成式I化合物。可以在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在偶联剂例如碳二亚胺如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，任选在催化剂例如碱性催化剂如4-二甲氨基吡啶存在下，在-25℃-150℃的温度范围内，使以下式III化合物的S-对映体 与以下式IV化合物反应，制备式II化合物， 其中R如上定义，n如上定义。可以通过实施例中描述的方法或者通过本领域技术人员已知的类似方法，制备式III化合物和式IV化合物。式II化合物和式III化合物在制备式I化合物中是有用的中间体，并且认为是新型化合物。式II化合物和式III化合物是本专利技术要求保护的化合物，作为本专利技术的另一方面。优选式II化合物和式III化合物的S-对映体。本专利技术的化合物可用常规技术从它们的反应混合物中分离出来。本领域技术人员将会认识到，为了用替代方法和在某些条件下获得本专利技术化合物，可以按照不同顺序进行更多的常规方法、前述不同方法步骤，和/或可以在整个途径的不同阶段进行不同反应(即当用一个具体反应使不同中间体与前述化合物反应时，可以进行化学转换)。表达方式“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂，其反应方式会负面影响所需产物的收率。药用制剂本专利技术的化合物将以药用制剂的形式，通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或其它注射方式、口腔含化、直肠、阴道、透皮和/或鼻腔途径和/或通过吸入法常规给药，所述药用制剂包含以游离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物的Ｓ对映体、及其药学上可接受的盐、溶剂合物、晶形和前体药物，＊＊＊Ⅰ　其中ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 2001-12-19 0104334-81.一种式I化合物的S对映体、及其药学上可接受的盐、溶剂合物、晶形和前体药物， 其中n为1或2。2.一种化合物，所述化合物选自(2S)-3-(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸；及其药学上可接受的盐、溶剂合物和晶形。3.(2S)-3-(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸、及其药学上可接受的盐、溶剂合物和晶形。4.(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸、及其药学上可接受的盐、溶剂合物和晶形。5.一种药用制剂，所述制剂包含一种权利要求1-4中任一项的化合物以及药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体。6.一种治疗或预防无论是否与胰岛素抵抗相关的脂质异常即血脂异常的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物一种权利要求1-4中任一项的化合物。7.一种权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗无论是否与胰岛素抵抗相关的脂质异常即血脂异常的药物中的用途。8.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种权利要求1-4中任一项的式I化合物。9.一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括使以下式II化合物与一种脱保护剂反应 其中n如上定义，而R代表羧酸羟基的保护基。10.一种式II化合物， 其中n如上定义，而R代表一种羧酸羟基的保护基，与一种脱保护剂。11.一种式III化合物， 其中R如上定义。12.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，所述化合物与其它用于治疗诸如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病和肥胖症的动脉粥样硬化的发展与进程相关疾病的治疗药联合使用。13.一种药用组合物，所述组合物包含与其它PPAR调节剂联合使用的一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物。14.一种药用组合物，所述组合物包含与一种胆固醇降低剂联合使用的一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物。15.一种药用组合物，所述组合物包含与一种HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用的一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物。16.一种药用组合物，所述组合物包含与阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、晶形或前体药物联合使用的一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物。17.一种药用组合物，所述组合物包含与罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐联合使用的一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物。18.一种药用组合物，所述组合物包含与一种IBAT抑制剂联合使用的一种权利要求1-4中任一项要求保护的化合物。19.一种权利要求18的药用组合物，其中所述IBAT抑制剂选自下列化合物之一1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]-2-羟乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：EL阿尔斯特马克林德施泰，AC奥尔松，L李，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]