利用过氧化物酶体增殖物激活受体-δ激动剂治疗多发性硬化和其他脱髓鞘病制造技术

本发明专利技术披露了通过用有效量的ＰＰＡＲ－δ激动剂治疗，治疗脱髓鞘病的方法。可用这种方法有效地治疗的脱髓鞘病包括但不限于多发性硬化、沙－马－图病、佩－梅病、脑脊髓炎、视神经脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、吉－巴综合征以及其中形成髓鞘的胶质细胞受到损害的病症，包括脊髓损伤、神经病和神经损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及利用PPAR-δ激动剂来治疗多发性硬化(MS)和其他脱髓鞘病。本专利技术还涉及到利用某些为选择性PPAR-δ激动剂的化合物来治疗MS和其他脱髓鞘病。
技术介绍
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)包含核受体超家族的亚家族。目前已经鉴定并克隆了三种密切相关的同种型，通常称为PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。每个受体亚型具有一个特征DNA结合结构域(DBD)和一个配体结合结构域(LBD)，对于配体活化的基因表达来说，两者都是必要的。PPAR以异二聚体与类视黄醇X受体结合。参见J.Berger和D.E.Miller，Ann.Rev.Med.，2002，53，409-435。PPAR-δ(亦称为PPAR-β)在广泛的哺乳动物组织中表达，但是，关于其生物功能或该受体所调控的全部基因的信息，却很少有阐述。不过，最近发现，激动剂对于治疗诸如血脂障碍和某些皮肤疾病可能有用，而拮抗剂对于治疗骨质疏松症或结肠直肠癌可能有用(D.Sternbach，inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，Volume 38，A.M.Doherty，ed.，Elsevier Academic Press，2003 pp.71-80)。PPAR-δ似乎在CNS中有相当大的表达；但是，其大多数功能尚待发现。不过，特别有意思的是发现PPAR-δ在啮齿类少突胶质细胞中表达，这是CNS的主要产脂细胞(J.Granneman，et al.，J.Neurosci. Res.，1998，51，563-573)。此外还发现，PPAR-δ选择性激动剂能够显著增加少突胶质髓鞘质基因的表达，并能够增加小鼠培养物中髓鞘直径(I.Saluja et al.，Glia，2001，33，194-204)。脱髓鞘病表现为髓鞘质，即覆盖很多神经纤维的脂质和蛋白质的多重致密外层的丢失。这些外层是由中枢神经系统(CNS)的少突神经胶质和外周神经系统(PNS)的施旺细胞提供的。在多发性硬化(MS)中，CNS中生成髓鞘质的细胞——少突胶质细胞被破坏，轴突受到损伤，造成神经元活动严重受损和功能缺陷，包括麻痹(palegia)。在具有脱髓鞘状况的患者中，脱髓鞘可能是不可逆的；脱髓鞘通常伴有或随后会发生轴突退化，通常还出现细胞退化。脱髓鞘可因神经元损害或髓鞘本身受到损害而发生-无论是由于异常免疫反应、局部损伤、局部缺血、代谢紊乱、毒性物质或病毒感染所引起(Prineas和McDonald，Demyelinating Diseases(脱髓鞘病).In Greenfield′s Neuropathology，6.sup.th ed.(Edward ArnoldNewYork，1997)813-811，Beers和Berkow，eds.，The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy(默克诊断治疗手册)，17.sup.th ed.(WhitehouseStation，N.J.Merck Research Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。但是，在脱髓鞘区普遍存在有新形成的少突胶质细胞祖细胞，表明如果这些祖细胞能够被诱导分化为成熟的少突胶质细胞，则有自修复的可能。中枢脱髓鞘(中枢神经系统脱髓鞘)在多种疾病中发生，通常病因不明，这些疾病已经成为主要的脱髓鞘病。在这些疾病中，多发性硬化最为普遍。其它主要的脱髓鞘病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺脊髓神经病、AIDS-空泡性骨髓病、HTLV相关的骨髓病、莱伯遗传性视神经萎缩症、进行性多发脑白质病(PML)、亚急性硬化全脑炎和热带痉挛性轻截瘫。此外，还有一些急性病症可能出现中枢神经系统脱髓鞘，如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。另外，急性横贯性脊髓炎也可能导致脱髓鞘，急性横贯性脊髓炎是一种综合征，其中未知原因的急性脊髓横切影响到一个或多个相邻胸节中的灰质和白质。多发性硬化是一种主要影响年轻成年人的慢性、破坏性的神经疾病。多发性硬化的病因是在大脑和脊髓中导致髓鞘和少突胶质细胞破坏以及轴突损害的复杂过程(Prineas和McDonald，Demyelinating Diseases(脱髓鞘病).In Greenfield′s Neuropathology，6.sup.th ed.(Edward ArnoldNewYork，1997)813-811，Trapp et al.，N.Engl.J.Med.，338278-85，1998)。从组织病理学上来说，多发性硬化的特征是发炎、脱髓鞘斑块渗透中枢神经系统中的细胞、少突胶质细胞丢失以及局灶性轴突损伤(Prineas和McDonald，Demyelinating Diseases(脱髓鞘病).In Greenfield′sNeuropathology，6.sup.th ed.(Edward ArnoldNew York，1997)813-811)。该疾病被认为是由免疫系统对髓鞘、以及可能非髓鞘、自身抗原的异常免疫反应造成的(Bar-Or et al.，J.Neuroimmunol.100252-59，1999，Hartung，H.-P.，Current Opinion in Neurology，8191-99，1995)。临床上来说，多发性硬化呈现一种复发-缓解的过程，或者说，即呈慢性进行性过程，身体残疾不断加重(Gold et al.，Mol.Med.Today，688-91，2000)。典型情况下，多发性硬化的症状包括共济失调、感觉失常(paresthesias)、语言和视觉紊乱，以及虚弱。当前多种脱髓鞘病的治疗通常费用昂贵、治标不治本、只有部分效果，且可能造成不希望的副作用。当前多发性硬化的主要形式的治疗方法是肾上腺皮质激素类治疗(口服强的松，60-100mg/天，在2-3周内逐渐降低，或静脉内注射甲基强的松龙3-5天，500-1000mg/天)。尽管这些治疗可能缩短犯病时症状出现的时间，但是，它们可能不能影响最终的长期残疾。长期使用肾上腺皮质激素类药物很难说是合理的治疗方法，而且会成造很多医学并发症，包括骨质疏松症、溃疡以及糖尿病(Beers和Berkow，eds.，The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(默克诊断治疗手册)，17.sup.th ed.(Whitehouse Station，N.J.Merck Research Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。采用重组人干扰素-β(Betaseron和Avonex)和共聚物(Copaxon)的免疫调节治疗稍微降低多发性硬化复发的频率，并可能有助于延缓最终的残疾(Beers and Berkow，eds.，The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(默克诊断治疗手册)，17.sup.th ed.(Whitehouse Station，N.J.Merck ResearchLaboratories，1999)1299，1437，1473-76，148本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患者脱髓鞘病的方法，该方法包括施用治疗有效量的ｈＰＰＡＲ－δ激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K尚德罗斯，J梅里尔，A明尼克，李岚，O霍克瓦，刘云，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]