呼吸系统疾病的治疗技术方案

格隆溴铵或其类似物用于治疗支气管痉挛，或者作为急救药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及呼吸系统疾病的治疗。
技术介绍
多年以来，人们已知格隆溴铵是一种有效的抗毒蕈碱剂。已经将它用于数种适应症，并通过很多不同的途径来递送。近来，它用于在麻醉期间注射以减少分泌，也可以作为口服产品用于治疗胃溃疡。对它在气道疾病中用途的最早的说明之一是在1984年，据证明它对于支气管扩张具有显著的效果。从此以后，人们做了很多研究来证实它的潜在功用。Schroeckenstein等人，J.Allergy Clin.Immunol.，1988；82(1)115-119，公开了使用格隆溴铵的气雾剂制剂用于治疗哮喘。单次施用计量剂量的格隆溴铵气雾剂在超过12小时的时间里实现了支气管扩张。Leckie等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000；9(1)3-23是一篇关于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的一般性综述。其中提到格隆溴铵可以作为一种可能的药物治疗剂。但是，其并没有提供当它发挥治疗作用时的活性水平或者持续时间。Skorodin，Arch Intern.Med，1993；153814-828，披露了使用格隆溴铵的气雾剂制剂用于治疗哮喘和COPD。它认为，一般地，季铵抗胆碱能化合物的活性持续时间为4到12小时。在6到12小时的间隔内，推荐的格隆溴铵的剂量为0.2到1.0mg。Wa1ker等人，Chest，1987；91(1)49-51，也披露了吸入格隆溴铵作为哮喘治疗剂的效果。同时，尽管看起来最大持续时间为8小时，但显示其有效治疗的持续时间高达12小时。WO 97/39758披露了治疗呼吸系统炎症的药物组合物，其包含抗氧化剂泰洛沙泊。在23页提到，在溶液中加入格隆溴铵作为另外的组分。它没有涉及格隆溴铵的活性持续时间，所建议的有效剂量(200-1000μg)与上述的现有技术类似。WO 01/76575描述了一种用于肺部递送的包含抗毒蕈碱剂的药物组合物，例如用于治疗哮喘、COPD或囊性纤维化。格隆溴铵是优选的药剂。它可以和硬脂酸镁配制。由于该组合物能在较长的时间里发挥其治疗效果，与常规的抗毒蕈碱治疗剂相比，患者能从较长时间的症状减轻中获得益处。此外，患者仅需要一天一次治疗方案，因此通常可以避免错过治疗，预计患者会有更好的顺应性。支气管痉挛是发生气道疾病例如哮喘或COPD时经常出现的问题。需要立即减轻该症状。在可能由于急性哮喘发作、COPD恶化或变应性反应而导致的急性支气管痉挛中，需要急救药物。例如，锻炼或环境污染物可以诱导急性哮喘发作。因此术语“支气管痉挛”涉及自发性和非自发性的情况。专利技术简述我们发现，除了在WO01/76575中描述的格隆溴铵治疗的好处外，还发现了各种出人预料的优点。因此，例如可以高效和立即引起支气管扩张。此外，显而易见地，不具有副作用的不同剂量的药物基本上效果相同。此外，显然也不存在与抗毒蕈碱剂相关的问题，例如心动过速。这使得该药物特别适合治疗支气管痉挛，或者作为急救药物。附图描述附图显示的是在研究中获得的结果，其说明了在本专利技术基础上的发现。专利技术详述本专利技术使用的是通常认为发挥药理学效果的时间少于12小时的抗毒蕈碱剂。“药理学效果”涉及该试剂缓解气道疾病的症状的能力。这可以用FEY1的水平来测定，与没有治疗时获得的水平相比，用该试剂治疗后FEV1水平升高。可以使用的和与格隆溴铵结构相关的抗毒蕈碱剂，包括下列通式的化合物 其中n是0，1或2；R1是苯基或硫苯基；R2是H、CH2OH、苯基、环己基、环戊基或硫苯基；R3是N+R5R6R7或五或六-元杂环，包含至少一个N+R5R6或者如在 中，R5或R6是环的一部分；R4是H或OH；R5、R6、R7的每一个是甲基、乙基、异丙基或氟代乙酯；和X-是阳离子，例如溴化物或其他卤化物，或者甲基硫酸盐。这些药物的例子是苯咯溴铵、bevonium methyl sulphate、clindinium bromide、氟托溴铵、格隆溴铵、海特溴铵、甲基硫酸化己环铵、homotropine methylbromide、异丙托溴铵、溴美喷酯、奥封溴铵、奥芬溴铵、羟吡溴铵、喷噻溴铵和溴哌喷酯。此外，抗毒蕈碱剂是下列通式 其中n是0，1或2；R1、R2的每一个是苯基或环己基；R3是NR5R6或C≡CCH2NR3R4或包含至少一个NR5基的五或六-元杂环；R4是H或OH；和R5、R6的每一个是H、甲基、乙基或丙基。这些药物的例子是贝那替秦、贝那利秦、双环维林、奥昔布宁、羟苄利明和哌立度酯。优选格隆溴铵，下面的说明书都以是格隆溴铵制剂为例。格隆溴铵具有两个立体中心，因此存在4个异构形式。递送各个单独的异构体能优化药物的有效效果，减少全身暴露于这些异构体中，而全身暴露在异构体中会导致全身性副作用。可以使用活性异构体的制剂，其中异构体的比例是1∶1，或小于1∶1。可替代地，活性异构体的制剂是非消旋的，或者该制剂能确保活性异构体以不同速率递送。格隆溴铵的盐形式或平衡离子制剂，例如甘罗溴铵也在本专利技术的范围内。通过本专利技术的方法，格隆溴铵可以用于治疗支气管痉挛，和作为急救药物。这些应用从下文的证明中将变得显而易见。根据本专利技术待治疗的患者常常会有并发症或者接受其他的治疗。本专利技术已经用于治疗某些患者群体，例如具有由心血管、眼睛或粘膜并发症产生的敏感性的患者。可以使用常规的制剂技术来达到所需的控释性质。一个重要方面是，该组合物的持续作用时间应当大于12小时，优选大于15小时或18小时，最优选大于20小时。这可以通过如下所示的本领域技术人员已知的技术来测定。可以把格隆溴铵的控释制剂作为适合吸入递送的形式来提供。适合吸入递送的装置和制剂是技术人员已知的。该组合物可以制备成在液体抛射剂中的气雾剂，例如用于加压计量剂量吸入(PMDI′s)。适用于PMDI的抛射剂是技术人员已知的，包括CFC-12，HFA-134a，HFA-227，HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和异丁烷)。在本专利技术一个优选的实施方案中，该组合物是干粉形式，用干粉吸入装置(DPI)来递送。干粉吸入装置是已知的。用于该吸入装置的干粉通常的总气体动力学中位数直径小于30μm，优选小于20μm，更优选小于10μm。空气动力学直径为5到0.5μm的微粒一般沉积在呼吸性细支气管中，而空气动力学直径为2到0.05μm的微粒可能沉积在肺泡中。可以在控释制剂中提供格隆溴铵，以使所需的剂量较少。吸入装置可以和治疗包装一起提供，该治疗包装与具有每包装相似剂量，但每天需要2或3剂量的包装相比，提供的格隆溴铵具有更多的治疗天数。在本专利技术的一个优选实施方案中，格隆溴铵与疏水性物质一起配制，以形成适合吸入的微粒。该微粒在上述限定的范围内。任意药学可接受的疏水性物质都可以用于配制该微粒，适合的物质对技术人员来说将是显而易见的。优选的疏水性物质包括固态脂肪酸例如油酸、月桂酸、软脂酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、或其衍生物(例如酯和盐)。这些物质的具体实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油及天然和合成肺表面活性物质的其他实例。特别优选的物质包括金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，其已被获准可以经肺递送。在施用中，疏水性物质典型地对立即分解有耐受性，但随着时间的过去会崩解以释放格隆溴铵组分。为了有助于递送和释放，该微粒也可以与其他的本文档来自技高网...

【技术保护点】
格隆溴铵及其类似物在制备用于治疗支气管痉挛的药物中的用途，或用作急救药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S斯内普，RM班尼斯特，
申请(专利权)人：索塞RD有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]