使用GLP-1激动剂抵抗药物诱发的肥胖制造技术

本发明专利技术描述了通过给予ＧＬＰ－１激动剂而治疗由于施用诱发肥胖的药物导致的肥胖。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及GLP-1激动剂在调节患者体重的应用，该患者处于或将要开始使用诱发肥胖的药物进行的疗法中。
技术介绍
已知几种药物，特别是抗精神病药和某些类固醇可诱发严重的体重增加。将体重增加超过理想体重约7％视为明显的健康风险，这是因伴随的肥胖可能导致糖尿病和心血管疾病以及许多其它与肥胖相关的疾病，包括癌症所致。由于在全世界范围内平均体重和BMI的快速增加，所以这一问题甚至变得更为严重。所谓非典型的抗精神病药逐步用于治疗严重的精神病，其中有精神分裂症、分裂型障碍、情感分裂性精神障碍、感情失常、妄想性障碍和因使用精神活性物质导致的精神病。非典型的抗精神病药包括氨磺必利、舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。典型的抗精神病药包括氯丙嗪、奋乃静(perpherazine)、thifluoperazine、替沃噻吨、氟哌啶醇和氟奋乃静(fluphenzine)。非典型的抗精神病药比典型的抗精神病药产生锥体束外副作用的可能性低。此外，非典型的抗精神病药还对阴性症状和认识障碍起作用，而典型的抗精神病药一般不会。非典型的抗精神病药的副作用中有体重增加，在某些情况中，这一副作用极为显著。尤其是已知氯氮平和奥氮平可导致严重的体重增加。体重增加因其减少患者的顺应性而为重要的副作用。此外，存在体重增加的患者发生糖尿病的风险度增加，并且在这一群体中，体重增加可能产生比背景人群更多的糖尿病病例。典型的抗精神病药和其它CNS-活性药物，诸如锂、米氮平、三-和四环类抗抑郁药以及丙戊酸盐也可以导致体重增加。对何种原因导致体重增加并无确切地了解，但是认为涉及食欲增加以及代谢率下降。目前仅有极少的市售几种药物可用于控制食欲，并且没有一种具有增加或维持代谢率的主要机制。一种市售的减食欲药西布曲明通过调节5-羟色胺神经递质水平对CNS起作用，并且认为它对患有当前或早先神经病的患者禁忌。已经将GLP-1描述为具有一大系列作用的肠降血糖素激素。GLP-1在1984年被发现并且将其确定为重要的肠降血糖素。在膳食时，它从肠中的L-细胞中释放，并且从胰腺中的β细胞中有效释放胰岛素。大量非仅刺激胰岛素释放的作用归因于GLP-1。在胰腺中，GLP-1不仅释放胰岛素，而且确实是以葡萄糖依赖性方式起到如此的作用，并且它具有大量其它的功能性重要作用刺激胰岛素生物合成；恢复对胰岛的葡萄糖敏感性；和刺激葡萄糖转运蛋白GLUT-2和葡萄糖激酶的表达增加。GLP-1还具有大量有关调节β-细胞群、刺激已存在的β-细胞复制和生长、抑制编程性细胞死亡和新β-细胞由导管前体细胞新生的作用，这导致了肝葡萄糖排出量减少。在肠中，GLP-1为运动和胃排空的有效抑制剂，并且还证实可抑制胃酸分泌。抑制胃排空可使得摄食减少和体重下降。因此，最新的观念在于GLP-1激动剂能够不仅通过控制血糖，而且通过大量其它作用控制2型糖尿病发展。还提出了GLP-1对肝、肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取具有直接作用，但是对这些作用的量化重要意义提出了疑问。甚至在新的公开文献中提示它不会到此终止，在心脏中可能存在特异性受体，除降血糖的有益作用之外，它们还可以防止出现心血管并发症，并且GLP-1刺激记忆和学习能力。对胰高血糖素样肽类存在广泛综述[Kieffer，T.J.；Habener，J.F.，EndocrineReviews 1999，20，876-9139。已经公布了大量有关GLP-1对摄食的作用的文章。GLP-1既在中枢给药后，又在外周给药后减少摄食(Turton，Nature 196379；69-72，Flint J Clin Inv 1998，101，515-520)。此外，高剂量的GLP-1的中枢给药诱导了味觉厌恶情绪(Tang-Christensen，Diabetes199847530-537)。然而，将GLP-1以部位定向显微注射入PVN诱导了对摄食的药理学特异性抑制，而不会诱导味觉厌恶行为(McMahon，Wellman，Am.J.Phys 1998274，R23-R29)。在具有因新生谷氨酸单钠盐治疗而受损的漏斗核的动物中，GLP-1的中枢给药使其厌食的可能性丧失，但仍然可以诱导味觉厌恶情绪(Tang-Christensen，Diabetes199847530-537)。诱发分离的特异性饱满感的GLP-1中枢靶和诱发非特异性味觉厌恶情绪的中枢靶的额外支持来源于损害研究，这些研究表明PVN构成了一种靶，其中GLP-1引起饱满感，而中枢扁桃体和臂旁核构成了涉及介导GLP-1诱导的味觉厌恶情绪的区域(van Dijk和Thiele，Neuropeptides 199933，406-414)。其它研究已经证实存在GLP-1受体在控制摄食和味觉厌恶情绪中的不同作用(Kinzig，JNeuroscience 200222(23)10470-10476)。此外，GLP-1拮抗剂胰高血糖素样肽的抑制剂(exendin)-9-39的长期反复中枢给药促进了摄食，这提示介导的饱满感的内源性紧张性的GLP-1存在于介导体重稳态的中枢途径中(Meeran，Endocrinology 199140244-250)。在人体研究中，给2型糖尿病患者连续输注GLP-1对控制血糖过多产生了显著改善并且导致了中度但非显著性的体重减轻(Zander，Lancet2002359，824-830)。还不清楚外周给予的GLP-1的厌食作用部位，但有可能GLP-1参与中枢和外周部位，因为近期研究已经证实放射性标记的GLP-1容易进入中枢神经系统(Hassan，Nucl Med Biol199926413-420)。孤束核位于血脑屏障自由最后区邻近处，并且使用放射性标记的神经肽类的其它研究已经证实外周给予神经肽类获得了进入最后区以及邻近的的次最后区包括背侧迷走神经复合体的机会(Whitcomb Am J Phys1990259G687-G691)。因此，可能的情况是，外周给予的GLP-1进入孤束核，由此对涉及调节摄食的升神经元产生影响。GLP-1与来自胃肠道的迷走神经传入的相互作用也应被视为其厌食作用的介体，因为迷走神经的横断面导致了麻醉猪的胃对静脉内给予的GLP-1的运动不能作用不敏感(Wettergren，Am J Phys1998275984-992)。可能来自外周的迷走神经传入和GLP-1受体接近均与GLP-1诱发的食欲缺乏有关，因为我们已经观察到对携带产生厌食GLP-1的肿瘤的大鼠实施两侧膈下迷走神经切断术对发生食欲缺乏没有影响(Jensen，JCI 1998101503-510)。最后，已经证实GLP-1抑制富含脂肪和碳水化合物的不同类型食物的摄取(Bjenning，Diabetes Res和Clin Prac 200050(1)S386)。尽管已经有了这种深入的认识，但是始终未描述过CLP-1激动剂可以用于治疗药物诱发的肥胖。专利技术概述在一个方面中，本专利技术涉及治疗抗精神病药或类固醇诱发的肥胖的方法，这是通过对有此需要的受试者给予GLP-1激动剂来进行，其中预计所述的激动剂通过减少食欲、增加或维持代谢率或其组合来调节体重。定义在本专利技术的上下文中，“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗药物诱发的肥胖的方法，包括：对有此需要的受试者给予治疗有效量的ＧＬＰ－１激动剂，其中所述药物诱发的肥胖是因给予抗精神病药或类固醇而诱发的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C博克，SM克努森，K里姆瓦尔，
申请(专利权)人：诺和诺德公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]