本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，所述化合物可用于治疗综合症Ｘ、Ⅱ型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥胖症、凝血病、高血压、动脉硬化和涉及综合症Ｘ的其它病症以及心血管疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)激动剂的化合物，所述化合物可用于治疗和/或预防由PPAR调节的病症。
技术介绍
过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)是由脂肪酸和脂肪酸代谢物激活的核受体基因家族的成员。PPAR属于核受体亚组，其是作为与9-顺式视黄酸受体(RXR)的异二聚体起作用。在从非洲爪蟾属到人的物种中都发现了称为PPARα、PPARγ和PPARδ的三种亚型。PPARα是肝脏中的主要亚型，并且有助于分析过氧化物酶体增殖剂发挥其多效作用的机制。PPARα是由多种中链和长链脂肪酸激活的，并且涉及刺激脂肪酸的β-氧化。PPARα还涉及贝特类药物(fibrate)和脂肪酸在啮齿动物和人中的活性。Fibric acid衍生物例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特和依托贝特以及吉非贝齐使血浆甘油三酯大幅度减少，同时使低密度脂蛋白(LDL)胆固醇中等程度地减少，并且它们可特别用于治疗高甘油三酯血症。PPARγ是脂肪组织中的主要亚型，并涉及激活脂肪细胞分化程序。PPARγ不刺激肝脏中过氧化物酶体的增殖。有两种PPARγ的异构体PPARγ1和PPARγ2，它们的区别仅在于，PPARγ2包含存在于氨基末端的另外28个氨基酸。Elbrecht，等人，BBRC 224；431-437(1996)中描述了PPARγ受体的DNA序列。虽然包括贝特类药物和脂肪酸在内的过氧化物酶体增殖剂激活PPAR的转录活性，但是仅鉴定出了前列腺素J2衍生物是PPARγ的天然配体，PPARγ还以高亲和力与噻唑烷二酮类抗糖尿病剂结合。一经认识到PPARα与PPARγ分别是贝特类药物和glitazone类药物的受体，就揭示了PPARα与PPARγ在脂质和碳水化合物代谢中的生理功能。已经发现PPARα与PPARγ受体涉及糖尿病、心血管疾病、肥胖症和胃肠道疾病例如炎性肠病和其它与炎症有关的疾病。这样的与炎症有关的疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、局限性回肠炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和缺血性再灌注损伤。相反，PPARδ(还称为PPARβ和NUC1)没有报道是任何已知类别的药物分子的受体，并且其在哺乳动物生理中的作用仍然未被确定。已经从人骨肉瘤细胞cDNA库中克隆出了人核受体基因PPARδ(hPPARδ)，并且A.Schmidt等人，Molecular Endocrinology，61634-1641(1992)对其作了充分描述。糖尿病是其中哺乳动物调节血糖水平的能力受损的疾病，而这种能力受损是由于哺乳动物将葡萄糖转化成糖原以储存在肌肉和肝细胞中的能力下降所致。在I型糖尿病中，这种下降的储存葡萄糖的能力是由于胰岛素生成减少所致。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖型糖尿病”(NIDDM)是这样的糖尿病，其是由于在主要的胰岛素敏感性组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中，对于胰岛素对葡萄糖和脂质代谢的刺激或调节作用有深度抗性所致。这种对胰岛素反应的抗性导致胰岛素对葡萄糖摄取、氧化和在肌肉中储存的激活不足，以及胰岛素对于脂肪组织中的脂肪分解和肝脏中的葡萄糖生成和分泌的抑制不充分。当这些细胞变得对胰岛素失敏时，身体就尝试着通过产生异常高水平的胰岛素来补偿，并导致高胰岛素血症。高胰岛素血症与高血压和体重增加有关。因为胰岛素通过胰岛素敏感细胞来促进细胞从血液中摄取葡萄糖、氨基酸和甘油三酯，所以胰岛素不敏感可导致甘油三酯和LDL(称为“不良”胆固醇)的水平增高，而这是心血管疾病的危险因素。这种包括与高血压、体重增加、高水平甘油三酯和高水平LDL并发出现的高胰岛素血症在内的症状相互影响因素称为综合征X。高脂血症是特征为血清脂质例如胆固醇、甘油三酯和磷脂异常增高的病症。这些脂质在血浆中不以溶解的形式自由循环，而是与蛋白结合，并且作为称为脂蛋白的大分子复合物来转运。一种形式的高脂血症是高胆固醇血症，其特征是存在高水平的LDL胆固醇。对高胆固醇血症的初步治疗通常是降低饮食中的脂肪和胆固醇，同时伴以适当的身体锻炼。如果降低LDL的目标不能仅通过饮食和锻炼来实现时，就要开始药物干预。人们希望降低LDL胆固醇的高水平和增加HDL胆固醇水平。通常已经发现，增高的HDL水平与降低冠心病(CHD)危险性有关。参见Gordon，等人，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer，等人，N.England J.Med.，325，373-381(1991)；和Kannel，等人，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。HDL提高剂的一个实例是烟酸，但是实现HDL增加所需的量会带来不利的副作用例如潮红。目前，有数种可采用的治疗糖尿病的方法，但是这些治疗仍然不令人满意，并且有限制。虽然身体锻炼和降低饮食卡路里摄取可改善糖尿病，但是患者可能由于固定的生活方式和过量食物摄取，尤其是高脂肪食物而不能良好地配合该方法。因此，随着疾病的发展，经常需要用降血糖剂例如磺酰脲类药物(例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和醋磺己脲)和双胍类药物(例如苯乙双胍和甲福明)来进行治疗。随着疾病的发展，磺酰脲类药物用来刺激胰腺的β细胞分泌更多的胰岛素。然而，β细胞的反应最终将丧失，并且需要通过注射胰岛素来进行治疗。此外，磺酰脲类药物治疗和胰岛素注射都具有危及生命的副作用—低血糖昏迷，因此使用这些治疗的患者必须谨慎地控制剂量。已经良好确立的是，在糖尿病(I型和II型)患者中，通过降低微血管并发症(DCCT和UKPDS)可更好地改善血糖控制。由于在II型糖尿病患者中难以长时间保持充分的血糖控制，所以在II型糖尿病的治疗中对于胰岛素增敏剂的使用正不断增加。还不断地有证据表明，在II型糖尿病的治疗中，PPARγ激动剂，胰岛素增敏剂可能带来了超出它们改善血糖控制的作用的益处。在最近十年，出现了作为有效抗糖尿病剂的称为噻唑烷二酮药物的一类化合物(例如U.S.专利5,089,514；4,342,771；4,367,234；4,340,605；和5,306,726)，并且已经表明它们能提高胰岛素敏感组织例如骨骼肌、肝脏和脂肪对胰岛素的敏感性。提高胰岛素敏感性而不是增加血液中胰岛素的量能减小发生低血糖昏迷的可能性。虽然已表明噻唑烷二酮类药物能通过结合PPARγ受体来提高胰岛素敏感性，但是这样的治疗还是会带来不需要的副作用例如体重增加，并且对于曲格列酮，会带来肝脏毒性。鉴于上述原因，仍然需要这样的新的药物活性剂，它们能调节这些受体以预防、治疗和/或减轻这些疾病或病症，同时能改善目前治疗的副作用。专利技术概述本专利技术涉及作为新的过氧化物酶体增殖剂激活的受体激动剂的具有结构式I的化合物， 及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中n1是2、3、4或5；V是一个键或O；X是CH2或O；p是0或1；m是1-4；Y1是 其中 是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；Y1a是氢，(C0-C3)烷基-芳基，C(O)-芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳氧基，NR5(CH2)mOR5，芳基-Z-芳基，芳基-Z-杂芳基，芳基-Z-环烷基，芳基-Z-杂环烷基， 杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中ｎ↑［１］是２、３、４或５；Ｖ是一个键或Ｏ；Ｘ是ＣＨ↓［２］或Ｏ；ｐ是０或１；ｍ是１－４；Ｙ↑［１］是 ＊＊＊其中＊是：芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；Ｙ↑［１ａ］是：氢 ，（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基－芳基，Ｃ（Ｏ）－芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基， 芳氧基，ＮＲ↑［５］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［５］，芳基－Ｚ－芳基，芳基－Ｚ－ 杂芳基，芳基－Ｚ－环烷基，芳基－Ｚ－杂环烷基，杂芳基－Ｚ－芳基， 杂芳基－Ｚ－杂环烷基，或杂环烷基－Ｚ－芳基，其中所述芳基、环烷基、芳氧基、杂芳基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自下列的取 代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， 任选被Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，卤代烷基，Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］，Ｎ ［Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］］↓［２］，Ｎ［Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］］↓［２］，ＮＲ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］，ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］，ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５ ］）↓［２］，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］，和Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］；Ｚ是一个键，－氧－－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］－－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）－，－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）－， －ＮＲ↑［５］－，－［Ｏ］↓［ｐ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］［Ｏ］↓［ｐ］－，－ＮＲ↑［５］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［５］－；Ｙ↑［２ ］和Ｙ↑［３］分别独立地为： 氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｙ↑［４］是：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：LS戈塞特，JE格林，JR亨利，WD小琼斯，DP马休斯，QR沈，DL史密斯，JA范斯，AM瓦肖斯基，MR冈萨雷斯加西亚，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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