过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药制造技术

本发明专利技术提供组合物、治疗组合药和方法，它们包括：（ａ）至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和（ｂ）至少一种被取代的β－丙内酰胺或被取代的β－内酰胺甾醇吸收抑制剂，其可以用于治疗血管病、糖尿病、肥胖症和降低甾醇的血浆水平。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗哺乳动物血管和脂血疾病例如与动脉粥样硬化、血胆固醇过多以及其它血管疾病有关的血管疾病和脂血疾病的、含有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂和某些甾醇吸收抑制剂的组合物和治疗性组合药(combination)。
技术介绍
在西方世界，冠状动脉粥样硬化心脏病(CHD)是引起死亡和血管疾病发病的主要原因。对于冠状动脉粥样硬化心脏病的危险因素包括高血压、糖尿病、家族史、男性性别、吸烟和血清胆固醇。总胆固醇水平超过225-250mg/dl则CHD的危险性明显增大。胆固醇酯是动脉粥样硬化斑块的主要成分以及胆固醇在动脉壁细胞中的主要储存形式。胆固醇酯的形成也是膳食胆固醇在肠内吸收的一个步骤。因此，抑制胆固醇酯的形成和降低血清胆固醇可以抑制动脉粥样硬化斑块形成的进展，减少胆固醇酯在动脉壁内的聚集并阻断膳食胆固醇的肠吸收。在哺乳动物和动物体内全身胆固醇稳态的调节涉及膳食胆固醇的调节和胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成的调节以及含有胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。肝脏是负责胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此，血浆胆固醇水平是主要的决定因素。肝脏是合成和分泌极低密度脂蛋白(VLDL)的场所，随后极低密度脂蛋白在循环中代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中主要带有胆固醇的脂蛋白并且其浓度的提高与动脉粥样硬化的增加有关。无论如何，当肠胆固醇吸收减少时，较少的胆固醇被输送到肝脏。所述作用的结果是减少肝脂蛋白(VLDL)的产生并且增加血浆胆固醇(大部分为LDL)的肝清除。因此，抑制肠胆固醇吸收的净效应是降低血浆中胆固醇水平。贝酸(fibric acid)衍生物(“贝特类(fibrates)”)如非诺贝特、吉非贝齐和氯贝丁酯已用于降低甘油三酯、适度地降低LDL水平和增加HDL水平。也已经知道贝酸衍生物是过氧化物酶体增殖物激活受体α活化剂。美国专利号5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分别公开了羟基取代的β-丙内酰胺化合物和取代的β-内酰胺化合物，这些化合物用于降低胆固醇和/或抑制哺乳动物动脉壁中含有胆固醇的斑块的形成。美国专利号5,846,966和5,661,145分别公开了羟基取代的β-丙内酰胺化合物或取代的β-内酰胺化合物与HMG CoA还原酶抑制剂结合来预防或治疗动脉粥样硬化和降低血浆甾醇水平。PCT专利申请号WO 00/38725公开了各种心血管治疗性组合药，包括与贝酸衍生物、烟酸衍生物、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、甾醇吸收拮抗剂、植物甾醇、甾烷醇(stanol)、抗高血压剂或胆汁酸鳌合剂结合的回肠胆汁酸转运抑制剂或胆固醇酯转运蛋白抑制剂。美国专利号5,698,527公开了作为胆固醇吸收抑制剂单独使用或与某些其它用于治疗高胆固醇血症和相关疾病的降胆固醇药结合使用的由二糖取代的麦角甾烷酮衍生物。尽管目前在治疗血管疾病方面取得了进展，但是在本领域仍然存在对改进的化合物和对于高脂血症、动脉粥样硬化和其它血管疾病的治疗方法的需求。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供含有以下成分的组合物(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和(b)至少一种由式(I)代表的甾醇吸收抑制剂 或其异构体，或式(I)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物，或式(I)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其中在以上式(I)中Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R和R2独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4；条件是至少q和r之一是1，m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6；和条件是当p是0和r是1时，m、q和n的总和是1、2、3、4或5；R4是1-5个独立选自以下基团的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5是1-5个独立选自以下基团的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。在另一实施方案中，本专利技术提供含有以下成分的组合物(a)至少一种贝酸衍生物；和(b)由以下式(II)代表的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或式(II)化合物或其盐或溶剂合物的前体药物。在另一实施方案中，本专利技术提供含有以下成分的组合物(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和(b)至少一种由式(III)代表的甾醇吸收抑制剂 或其异构体，或式(III)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物，或式(III)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其中在以上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2选自氢、低级烷基和芳基；或者R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3个独立选自以下基团的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、邻-卤代基、间-卤代基、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4独立为1-3个独立选自以下基团的取代基R5、氢、对-低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对-卤代基；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或芳基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，它包括：（ａ）至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和（ｂ）至少一种由式（Ⅰ）代表的甾醇吸收抑制剂：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在以上式（Ⅰ）中：Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立选自芳基和Ｒ↑［４］－取代的芳基；Ａｒ↑［３］是芳基或Ｒ↑［５］－取代的芳基；Ｘ、Ｙ和Ｚ独立选自－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（低级烷基）－和－Ｃ（二低级烷基）－；Ｒ和Ｒ↑［２］独立选自－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］和－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立选自氢、低级烷基和芳基；ｑ是０或１；ｒ是０或１；ｍ、ｎ和ｐ独立选自０、１、２、３或４；条件是至少ｑ和ｒ之一为１，ｍ、ｎ、ｐ、ｑ和ｒ的总和为１、２、３、４、５或６；以及条件是当ｐ为０和ｒ为１时，ｍ、ｑ和ｎ的总和为１、２、３、４或５；Ｒ↑［４］是１－５个独立选自以下基团的取代基：低级烷基、－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－５］ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］－ＣＯＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（低级亚烷基）ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］和卤素；Ｒ↑［５］是１－５个独立选自以下基团的取代基：－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－５］ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］...

【技术特征摘要】
US 2001-1-26 60/264396;US 2001-9-21 60/3238391.一种组合物，它包括(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和(b)至少一种由式(I)代表的甾醇吸收抑制剂 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在以上式(I)中Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R和R2独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4；条件是至少q和r之一为1，m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p为0和r为1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立选自以下基团的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5是1-5个独立选自以下基团的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。2.一种治疗组合药，它包括(a)第一剂量的至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和(b)第二剂量的至少一种由式(I)代表的甾醇吸收抑制剂 或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R和R2独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4；条件是至少q和r之一为1，m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p为0和r为1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立选自以下基团的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5是1-5个独立选自以下基团的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；其中第一剂量和第二剂量一起组成对于治疗或预防血管病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆中甾醇浓度的治疗有效量。3.一种组合物，它包括(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂；和(b)至少一种选自下列的甾醇吸收抑制剂(1)由式(III)代表的甾醇吸收抑制剂 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在以上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2选自氢、低级烷基和芳基；或R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3个独立选自以下基团的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、邻-卤代基、间-卤代基、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4独立为1-3个独立选自以下基团的取代基R5、氢、对-低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对-卤代基；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；(2)由式(IV)代表的甾醇吸收抑制剂 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在以上式(IV)中A选自R2取代的杂环烷基、R2取代的杂芳基、R2取代的苯并稠合的杂环烷基和R2取代的苯并稠合的杂芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一个键，或与β-丙内酰胺的3-位环碳原子形成螺环基团 R1选自以下基团-(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环时，q也可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-，-C(O)-，亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，r是0-5，条件是e和r的总和是1-6；-(C2-C6亚烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6是亚环烷基，f是1-5，g是0-5，条件是f和g的总和是1-6；R5选自 R6和R7独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R5与相邻的R6一起、或R5与相邻的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；a和b独立是0、1、2或3，条件是两者并不都为0；条件是当R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R6可以相同或者不同；以及条件是当b是2或3时，R7可以相同或者不相同；以及当Q是一个键时，R1也可以选自 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12独立选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13独立选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或R10和R11一起是＝O，或R12和R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立是0-4；条件是s和t至少一个是1，m、n、p、s和t的总和是1-6；条件是当p是0和t是1时，m、s和n的总和是1-5；条件是当p是0和s是1时，m、t和n的总和是1-5；v是0或1；j和k独立是1-5，条件是j、k和v的总和是1-5；R2是1-3个在环碳原子上的、选自以下基团的取代基氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤代基、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14；当R2是在杂环烷基环上的取代基时，R2如上所定义，或是＝O或是 当R2是在可取代的环氮原子上的取代基时，它是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18、 其中J是-O-、-NH-、NR18-或-CH2-；R3和R4独立选自1-3个独立选自以下基团的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17独立是1-3个独立选自以下基团的取代基氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤代基；R14和R15独立选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17取代的芳基；R18是氢或(C1-C6)烷基；和R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基；(3)由式(V)代表的甾醇吸收抑制剂 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在以上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氢、低级烷基或芳基；或R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n独立是0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q的总和是1、2、3、4或5；R4是1-5个独立选自以下基团的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5个独立选自以下基团的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；和R10是1-5个独立选自以下基团的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素；(4)由式(VI)代表的甾醇吸收抑制剂 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在以上式(VI)中R1是 R2和R3独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或R1与相邻的R2一起、或R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-基团；u和v独立是0、1、2或3，条件是两者并不都为0；条件是当R2是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v是1；条件是当R3是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u是1；条件是当v是2或3时，R2可以相同或者不同；以及条件是当u是2或3时，R3可以相同或者不相同；R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-，亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，...

【专利技术属性】
技术研发人员：T科索格劳，HR戴维斯，GJB皮卡德，WKP曹，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]