4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途制造技术

本发明专利技术提供了通式Ⅰ化合物，也就是Ｎ－｛４－［３－氯－４－（３－氟－苄氧基）苯基胺基］－喹唑啉－６－基－｝－丙烯酰胺或Ｎ－｛４－［３－氯－４－（３－氟－苄氧基）苯基胺基］－７－甲氧基－喹唑啉－６－基－｝－丙烯酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备治疗表皮生长因子受体高度表达的肿瘤药物中的应用。本发明专利技术尤其提供了通式Ⅰ化合物在制备治疗ｅｒｂ－Ｂ２高度表达的肿瘤类型，如ｅｒｂ－Ｂ２高度表达的肺癌、卵巢癌、乳腺癌等药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途。具体的说，本专利技术涉及4-苯 胺喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。细胞接受许多来 自细胞外的指令，指导细胞是否增殖，信号传导系统的目的是接受细胞表面的这 些或其它信号，将其导入细胞内，然后将这些信号传递到细胞核、细胞骨架，以 及转运和蛋白合成结构。癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是某些蛋白质的缺损(当 其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或 产生不足。通常，在细胞内存在重要损伤，该损伤导致组成型状态，由此使细胞 核收到增殖信号，而事实上这些信号并不存在。这可以通过多种机制发生。有时 细胞会在不应该的情况下开始生产其自身受体的真正的生长因子，所谓的自分泌 环机制。细胞表面存在大量的受体，生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长正常 调节的必需事件。然而，在某些条件下，由于这些受体或者突变或者过量表达， 这些受体可变为异常，其结果是细胞繁殖不受控制，最终导致肿瘤的生长。 表皮生长因子受体(EGFR)被确定为在细胞生长和繁殖过程中至关重要的驱动因 素，在常见的肿瘤，如非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体大量表达，远远超出 正常范围。表皮生长因子受体家族由EGFR (Erb-Bl) 、 Erb-B2 (HER-2/neu) 、 Erb-B3 和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，特别是结肠 癌和乳腺癌。该受体的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要 危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚 合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从 ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞 生长中起作用。EGFR的过度表达，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某 些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶 的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增值。由于异常的受体激酶在癌发病机理中所起作用的重要性，因此最近的许多研 究都涉及作为潜在抗癌治疗药物的特异的PTK抑制剂的研制。欧洲专利申请 520722 Al公开了某些4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。欧洲专利申 请566226 Al公开了在位置5-8含有许多取代基的4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK 抑制剂活性。从欧洲专利申请635498 Al得知，在位置6含有许多取代基、在 位置7必须有一个卤素的某些4-苯胺基间二氮杂萘也具有PTK抑制剂活性。 W0 96/30347 (中国专利CN96102992)涉及一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、 其前药和其药学上可接受的盐，用于治疗过度增生疾病。W097/38983(中国专利CN97194458)提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的 化合物。W000/06555 (中国专利CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有 PTK抑制剂活性。W099/35146 (中国专利CN99803887)公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二 环杂芳族化合物。PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-苯胺喹唑啉衍生物。其中，实施例 8制备的化合物为N-H-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-卜丙 烯酰胺，实施例14制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)苯基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺，初步结果证明其具有良好的抑制肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术人经过广泛而深入的研究，证明如下式结构I化合物具有良好的抗肿 瘤效果，尤其是对于表皮生长因子受体高表达的肿瘤，具有良好的抑瘤效果，在 此基础上完成了本专利技术，其中，R为H或甲氧基。本专利技术提供了一种上述通式I所示化合物，也就是N-{4-[3-氯-4-(3-氟-节 氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺或N- {4- [3-氯-4- (3-氟-苄氧基)苯 基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用。在本专利技术中，所述肿瘤类型优选为表皮生长因子受体，即EGFR高度表达的 肿瘤类型。EGFR可以理解为它的四种亚型，如EGFR(erb-Bl)、 erb-B2(服R-2/neu) 、 erb-B3或erb-B4 。本专利技术所述肿瘤类型更优选为 erb-B2(HER-2/neu)高度表达的肿瘤类型，如erb_B2高度表达的肺癌、卵巢癌、 乳腺癌等。如本领域技术人员所公知，可以通过添加药学上可接受的载体的方法，来制 备含有上述所示化合物的药物，从而可用于治疗肿瘤。所示化合物可以与至少一 种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合 (a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘 合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(C)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉 或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸 收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h) 吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固 体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。可以通过常规的混合、制粒、压片或包囊的方法，将含有所示化合物的药物制备成为颗粒剂、片剂、胶囊剂。如果需要，例如所选用的填充剂或崩解剂对水 分比较敏感时，还可按照制药实践中常规的方法，选用对水分具有隔离作用的薄 膜衣材料进行包衣，或出于获得更好的口感的需要，还可按照制药实践中常规的 方法，可以包糖衣层。本领域内技术人员经过简单的处方和工艺筛选，即可得到 合理的处方配比和制备方法。还可以将所示化合物制备成液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬 浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰 性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、 乙酸乙酯、丙二醇、1， 3 —丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花 生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰 性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味 剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷 醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的 混合物等。上述制备完成的含有所示化合物的药物可直接给药于人，给药途径可以是口 服或舌下给药，优选为口服给药。可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化 合物联合使用。在本专利技术的另一方面，还提供了一种应用通式I所示化合物治疗肿瘤的方 法，包括给予肿瘤病人应用0. l-50呢/kg体重/天的式I化合物。(I)其中，R为H或甲氧基。 给药方式通常为口服，给予人体所示化合物的剂量可以是一个应用药物的常规剂量范围，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式Ⅰ所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｒ为Ｈ或甲氧基。

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，R为H或甲氧基。2. 如权利要求l所述的应用，其中R为H。3. 如权利要求l所述的应用，其中R为甲氧基。4. 如权利要求2或3所述的应用，其中所述肿瘤为表皮生长因子受体高度表达 的肿瘤类型。5. 如权利要求4所述的应用，其中所述肿瘤为erbB2受体高度表达的肿瘤类型。6. 如权利要求5所述的应用，其中所述肿瘤为erbB2高度表达的肺癌、卵巢癌、 乳腺癌。7. —种应用通式I所示化合物治疗肿瘤的方法，包括给予肿瘤病人应用 0. l-50mg/kg体重...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜勇，郭建辉，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]