本发明专利技术通常涉及治疗方法，特别是治疗显现肾衰竭症状或处于发展相同病症风险中的患者的方法。更特别地，本发明专利技术提供治疗患者中肾衰竭或降低发展肾衰竭风险的方法，如在脓毒症或相关状况包括严重脓毒症、脓毒性休克和全身性炎症反应综合症或任何肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状态，如伴随肾衰竭的肝病或病人心肺分流术后的肾衰竭，在该病人中，在这样的心肺分流术后发生的全身性炎症综合症与高心输出量和全身性或肾脏血管舒张相关，或在其他导致具有全身性或肾脏血管舒张的全身性炎症反应综合症的状况如大创伤、大外科和相似的能诱导前述全身性炎症反应综合症的状态之后、之中或之前。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术通常涉及治疗方法，特别是治疗显现肾衰竭症状或处于发 展相同病症风险中的患者的方法。更特别地，本专利技术提供治疗患者中 肾衰竭或降低发展肾衰竭风险的方法，如在脓毒症或相关状况包括严 重脓毒症、脓毒性休克和全身性炎症反应综合症或任何肾衰竭相关的 具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状态，如伴 随肾衰竭的肝病或病人心肺分流术后的肾衰竭，在该病人中，在这样 的心肺分流术后发生的全身性炎症综合症与高心输出量和全身性或肾 脏血管舒张相关，或在其他导致具有全身性或肾脏血管舒张的全身性 炎症反应综合症的状况如大创伤、大外科和相似的能诱导前述全身性 炎症反应综合症的状态之后、之中或之前。
技术介绍
现有技术描述本说明书中针对任何现有技术的参考不是而且不应做为承认或以 任何形式暗示该现有技术形成任何国家中公知知识的部分。脓毒症是美国加强监护病房中的最常见死亡原因(Parillo 」 /ter W3.'227-242, 1990)。由于侵入性操作、免疫抑制疗法使 用和新出现的抗生素和杀病毒剂抗性的增多，脓毒症发病率似乎在上 升。脓毒症是对感染的全身性反应(American College of Chest Physicians: Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, CWdca/ Care ikfeWc/e 2^^:864-874, 1992)。在没有感染时，将其称为全身性炎症反 应综合症。通过可能的或证明的感染和至少两项下述因素的存在可定 义严重脓毒症温度超过38'C或低于36C;心率大于每分钟90次； 呼吸率大于20/分钟或部分C02压力小于32毫米汞柱；和/或白细胞计 数改变(如〉12,000/mm3或<4,000/mm3)以及生命器官衰竭的迹象 (Fitch and Gossage Pas/graJ^fed 7(3」53-66, 2002)。脓毒性休克是严重脓毒症的亚类，有时指脓毒症-诱导的低血压， 其在流体复苏后仍然保持并与生命器官机能障碍相关。脓毒性休克起因于细胞因子级联或至少被细胞因子级联恶化。通 常，局部炎症和源自病原生物和病毒或与病原生物和病毒相关的物质 如内毒素，活化中性白细胞、单核细胞和组织巨噬细胞。这导致炎症前细胞因子和其他效应分子如IL-1、 IL-8、 IL-IO、 TNFou前列腺素El、 内源性皮质激素和儿茶酚胺的级联。该级联导致细胞趋化性、内皮损 伤和凝血连锁的激活(上述Fitch和Gossage 2002)。最初的和经常持续的心血管反应在全身性炎症反应综合症或l^毒 症过程中发生，其归因于由于被生物生产的因子、对病毒的反应和如 一氧化氮的介质降低的全身性血管阻力(Parker W a/. CnY Caw M吖力:483-490， 1984)。具有血管舒张和全身性炎症反应综合症特征的 相似的反应也经常被其他形式的严重躯体损伤如用于胸心外科的心肺 分流术、大创伤、其他大外科所诱导。被其他形式身体损伤诱导的该 炎症反应是不能与严重脓毒症和脓毒性休克诱导的反应区分开来的形 式，而且似乎被相同的细胞因子免疫系统级联和一氧化氮诱导的血管 舍予张所介导(Argenziano / T7zorac GmZ/ovosc 6Wg ;116:973-980，1998))。假如最初的心血管反应是未代偿的，已提出，组织血流灌注不 足发生，导致细胞机能障碍、乳酸酸中毒和多器官衰竭，经常以死亡 结尾。用于上述设定中的肾衰竭的传统治疗策略围绕使用容积扩张和血 管扩张剂，目的为恢复肾脏血流和肾脏功能(Schrier and Wang Engl J Med; 8; 3化159-169, 2004)。然而，由于脓毒性或炎性休克导致的持续的高死亡发生率表明， 这些处理惯例不是最佳的。此外，归因于脓毒症的多器官衰竭综合症 在全世界的ICU中依然是主要的和花费巨大的问题，对此，尚未开发 出确实有效的治疗方法。因此，需要开发改进的介入治疗方案以治疗 脓毒症，包括脓毒性休克和全身性炎症反应综合症并预防衰竭器官， 在这种情况下是肾脏免于脓毒症和全身性炎症包括严重脓毒症、.脓毒 性休克或全身性炎症或其它导致全身性和肾脏血管舒张的条件的有害 作用。
技术实现思路
在本说明书各处，除非上下文需要，术语包含或其变化形式 是指包括确定的元素、整体、元素或整体的群体，但不排除任何其它 的元素、整体、元素或整体的群体。将本文引用的所有科学引文、专利、专利申请和厂商技术说明书 以其全文引入本文作为参考。本专利技术部分基于令人惊奇的观察，即与预期相反，显现了肾衰竭 症状，如被脓毒症、全身性炎症或其它导致具有与肾衰竭相关的低血 压和高心输出量的全身性或肾脏血管舒张的相关状况诱导的症状的实 验患者需要流向将要通过使用优选血管收縮肾小球(肾脏的过滤器) 的输出小动脉的试剂调控的肾脏的血流。这与当前治疗由于严重脓毒 症导致的肾衰竭的方法相反，其强调了给予液体和肾脏血管扩张剂的 必要性。因此，本专利技术的一个方面仔细考虑了治疗显现了肾衰竭症状或处 于发展肾衰竭风险中的患者的方法。所述方法包含在足以促进尿排出 量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出 小动脉优先的血管收縮剂。在该环境中，输出小动脉优先的血管收縮 剂指输出小动脉比输入小动脉收縮更强。在另一个实施方案中，肾衰竭归因于脓毒症或全身性炎症，或被 脓毒症或全身性炎症恶化。关于全身性炎症和脓毒症，本文包 括严重脓毒症、脓毒性休克和在大创伤、外科或心肺分流术或其它导 致肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒 张的状况后的全身性炎症反应综合症。相应地，本专利技术的另一方面提供治疗具有全身性炎症、脓毒症或 其它导致肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏 血管舒张的状况或处于其风险之中的患者的方法，所述方法包含在足 以增加尿排出量的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动 脉优先的血管收縮剂。对肾小球的输出小动脉具有优先作用的合宜的血管收縮剂是血管紧张素II (Ang II)或其同系物、衍生物、类似物或功能等同物，或Ang n-AT-l受体相互作用的激动药。可单独给予血管收縮剂或与，例 如一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、胶体或自 由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶 抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球的输入小 动脉的优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂) 和/或抗病毒剂(杀病毒剂)组合给予。因此，本专利技术进一步涉及在产生治疗性方案中，在全身性炎症或 脓毒症或其他导致特征为低血压和高心输出量和低血压的全身性或肾 脏血管舒张的状态之后、之中或之前单独使用或与其它治疗性试剂组 合使用输出小动脉优先的血管收縮剂以治疗具有肾衰竭症状的或处于 发展相同病症风险中的患者。本专利技术扩大到任何动物或哺乳动物但特别涉及人类患者的治疗。附图说明图1A到C:图示了平均动脉压的降低(A);肾脏血流的增加(B);和尿排出量的降低(C);在四只(4)清醒的绵羊中，在脓毒症和AngII注入恢复这些可变量到正常的能力I、脓毒症本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗显现了肾衰竭症状或处于发展肾衰竭风险中的患者的方法，所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-30 60/755,2661、治疗显现了肾衰竭症状或处于发展肾衰竭风险中的患者的方法，所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。2、 根据权利要求1所述的方法，其中肾衰竭伴随全身性炎症、脓毒症或其他导致具有低血压和高心输出量特点的全身性和肾脏血管舒张的 相关状况。3、 根据权利要求2所述的方法，其中脓毒症是脓毒性休克或严重脓毒 症。4、 根据权利要求2所述的方法，其中脓毒症是全身性炎症反应综合症。5、 根据权利要求2所述的方法，其中全身性炎症反应综合症是能导致 全身性炎症和全身性或肾脏血管舒张的状况，包括但不限于心肺分流 术、大创伤、大外科或相关状况后的全身性炎症综合症。6、 根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其中患者是人类。7、 根据权利要求1所述的方法，其中输出小动脉优先的血管收縮剂是 血管紧张素II (AngII)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物、类 似物或功能等同物。8、 根据权利要求1所述的方法，其中输出小动脉优先的血管收縮剂是 AngII同它的受体AT-1相互作用的激动药。9、 根据权利要求1或5或6或7所述的方法，其进一步包含给予试剂， 所述试剂选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、 另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维 生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、药拮抗剂如地尔硫 卓或其他导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其他 抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)。10、 根据权利要求9所述的方法，其中其他血管抑制剂是去甲肾上腺 素。11、 输出小动脉优先的血管收縮剂单独或与试剂组合在产生在全身性 炎症、脓毒症和相关的导致全身性或肾脏血管舒张的状况之后、之中 或之前治疗具有肾衰竭症状或处于发展相同病症的风险中的患者的治 疗方案中的用途，所述试剂选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗 病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂禾口/或类黄酮)、 钙拮抗剂如地尔硫卓...
【专利技术属性】
技术研发人员：CN梅，R贝洛莫，
申请(专利权)人：霍华德弗洛里实验生理学及医学研究所，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]
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