公开了治疗疾病和病症的方法，其中心输出量、器官灌注或组织氧结合改善。所述方法包括用α2肾上腺素能剂例如centhaquin和centhaquin柠檬酸盐治疗疾病和病症，例如低血容量性休克。所述方法使用低剂量给予的α2肾上腺素能剂和低体积的复苏液体。还公开了纯化的centhaquin和centhaquin柠檬酸盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于低血压复苏的方法和组合物 专利
本专利技术涉及用于逆转休克终点和用于改善心输出量、组织氧结合或器官灌注的方 法和组合物，即通过将α2肾上腺素能剂给予哺乳动物，包括人。在多个实施方案中，所述 α 2肾上腺素能剂是centhaquin或centhaquin梓檬酸盐，以低剂量给予，并且通常与低体 积的复苏液体一起给予，所述复苏液体例如胶体溶液、晶体溶液、血液或血液成分。本专利技术 还涉及纯化的centhaquin和centhaquin朽 1檬酸盐、及其制备方法。 专利技术背景 严重出血所致的休克占创伤后死亡的大部分，尤其是在损伤早期期间（Wu，Dai等人， 2009)。出血所致的大部分死亡发生在创伤后的头6个小时内（Shackford, Mackersie等 人，1993)，但这些死亡中的许多可以被避免（Acosta, Yang等人，1998)。 休克伴随循环衰竭，这是发病和死亡的主要原因。目前，推荐的液体治疗使用大 体积的乳酸林格液（LR)，其有效恢复血液动力学参数，但存在着逻辑上和生理上的限制 (Vincenzi，C印eda等人，2009)。例如，使用大体积的晶体例如LR的复苏与继发性腹腔间 隔室综合征、肺水肿、心功能障碍和麻痹性肠梗阻有关（Balogh，McKinley等人，2003)。 因此，本领域存在对改善生存时间的复苏剂需要，所述复苏剂可与小体积的复苏液体一起 用于低血容量性休克的复苏。 Centhaquin (2-[2-(4-(3-甲基苯基）-1_哌嘆基）乙基-喹啉）是中枢作用的 抗高血压药。已确定centhaquin的结构（Bajpai等人，2000)并通过X射线衍射证实 centhaquin 的构象（Carpy 和 Saxena, 1991) 0 centhaquin (2--喹啉）（为游离碱） 的结构 Centhaquin是活性心血管剂，其产生阳性收缩能效应和增加分离的灌注兔心的心室收 缩（Bhatnagar, Pande等人，1985)。Centhaquin不影响豚鼠右心耳的自发收缩，但显著 地加强去甲肾上腺素（NE)的阳性收缩能效应（Srimal, Mason等人，1990)。centhaquin 的直接或间接的阳性收缩能效应可以导致心输出量（CO)的增加。Centhaquin在经麻醉 的大鼠和清醒自由活动的猫和大鼠中导致平均动脉压（MAP)和心率（HR)的降低（Srimal, Gulati等人，1990)，这是因为中枢交感神经阻滞活性所致（Murti, Bhandari等人， 1989; Srimal, Gulati 等人，1990; Gulati, Hussain 等人，1991)。当局部给予狗股 动脉时，centhaquin (10和20 Pg)增加血流量，这类似于用乙酰胆碱和罂粟碱所观察的那 样。然而，centhaquin的血管扩张效应不能被阿托品或双节胺阻断（Srimal, Mason等人， 1990)。centhaquin的直接血管扩张的或中枢交感神经阻滞效应可能降低体循环血管阻力 (SVR) 〇 已经发现centhaquin增加高渗盐水（HS)的复苏效应（Gulati, Lavhale等人， 2012)。相比单用高渗盐水，Centhaquin显著地降低血乳酸和增加 MAP、心搏量和C0。理论 上（但并不依赖于此），高渗盐水和centhaquin的心血管作用通过脑内的腹外侧延髓而介 导（Gulati, Hussain 等人，1991; Cavun 和 Millington 2001)并且 centhaquin 可能会增 强高渗盐水的作用。 大体积的LR (即大约3倍体积的血液损失）在最常用的复苏液体治疗（Chappell, Jacob等人，2008)，部分地因为LR不具有高渗盐水的中枢介导的心血管效应。急救医护人 员和外科医生已经使用大体积复苏来逆转出血性休克和恢复末端-器官灌注和组织氧结 合。然而，对于复苏的最佳方法一直有大量争论（Santry和Alam 2010)。 专利技术概述 本专利技术涉及在哺乳动物、包括人中治疗低血压休克的方法和组合物。更具体地讲，本发 明提供以治疗有效剂量给予α 2肾上腺素能剂，例如centhaquin或其盐，以逆转休克的重 要终点和充当有效复苏剂。 本专利技术的另一方面是提供治疗疾病和病症的改进方法，其中增加的心输出量、增 加的组织氧结合和增加的氧灌注提供益处，所述方法包括单独或与复苏液体一起给予低剂 量的α 2肾上腺素能剂，例如centhaquin，所述复苏液体例如胶体溶液、晶体溶液、血液或血 液成分。 本专利技术的再一方面是通过给予α 2肾上腺素能剂的盐来改善心输出量、组织氧结 合和氧灌注。在一个优选的实施方案中，所述方法使用centhaquin的盐。 在又一个实施方案中，所述α 2肾上腺素能剂与复苏液体一起给予，所述复苏液体 的给予体积量为体液体积量的至多3倍，所述体液例如血液、血浆、电解质或水。更优选地， 所述复苏液体以小于或至多等于损失体液的体积量的体积量来给予。 在另一个实施方案中，哺乳动物的心输出量、组织氧结合或器官灌注通过给予 centhaquin朽1檬酸盐而得以改善。 本专利技术的另一方面是提供纯化的centhaquin和纯化的centhaquin梓檬酸盐、及 其制备方法。 本专利技术的再一方面是提供人药用的制品，其包括（a)包装插页、（b)容器和（C)包 装的组合物，所述组合物包含α 2肾上腺素能剂，例如centhaquin或centhaquin梓檬酸盐， 和任选包装的复苏液体。包装插页包括用于治疗其中心输出量、组织氧结合和/或器官灌 注被改善的病症或疾病的说明书，所述病症或疾病例如低血容量性休克、登革休克综合征 和脓毒性休克。 根据以下专利技术详述，本专利技术的这些和其它方面和实施方案将会是显而易见的。 附图简述 图1(a)和（b)分别是centhaquin和centhaquin梓檬酸盐的高分辨率质谱。 图2包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸盐二水合物（0. 05、0. 15和0. 45 mg/kg)对平均动脉压的心血管 效应。 图3包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸盐二水合物（0. 05、0. 15和0. 45 mg/kg)对脉压的心血管效应。 图4包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0·05、0· 15和0.45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸盐二水合物（0· 05、0· 15和0· 45 mg/kg)对心率的心血管效应。 图5包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸盐二水合物（0· 05、0· 15和0· 45 mg/kg)对心输出量的心血管效 应。 图6包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸盐二本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗疾病的方法，其中心输出量、器官灌注或组织氧结合的改善提供益处，所述方法包括将治疗有效量的α2肾上腺素能剂给予有需要的个体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A古拉蒂，MS拉夫黑尔，SV安杜尔卡，
申请(专利权)人：法尔麦兹公司，美国中西部大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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