出血和CENTHAQUIN引起的复苏后内皮素受体的变化制造技术

本公开涉及用于治疗或预防肾损伤或衰竭的方法和组合物，包括给予内皮素B(ET

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】出血和CENTHAQUIN引起的复苏后内皮素受体的变化
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35USC
§
119(e)要求2018年5月3日提交的美国临时专利申请62/666,675号和2018年5月25日提交的印度申请201841019588号的优先权，其公开内容整体以引用方式并入本文。


[0003]本公开涉及用于治疗或预防肾损伤或衰竭的方法和组合物，包括给予内皮素B(ET
B
)受体激动剂和/或α2肾上腺素能剂。
[0004]通过引用并入电子提交的材料
[0005]作为本公开的单独部分，本申请含有计算机可读形式的序列表(文件名：50000A_Seqlisting.txt；大小：673字节；创建于：2019年5月2日)，其通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0006]出血性休克常因迅速大量出血导致不充分的血液循环、灌注和氧合作用，引起多器官衰竭(Wu等.2009年)。随着出血的发作，可以启动多种补偿机制来保持氧合作用和组织血流。尽管使用静脉内液体进行复苏以恢复循环和氧气输送，但患者仍可能遭受不可逆的血液灌注损失、凝血病、体温过低、酸中毒、免疫抑制、全身性炎症、氧化应激、多器官衰竭和死亡(Acosta等，1998；Jacob和Kumar，2014)。出血性休克导致的死亡通常发生在很早的时候，大部分发生在入院的前6个小时内(Shackford等，1993)。
[0007]内皮素(ET)是一种内源性21个氨基酸的肽，大约在三十年前从猪主动脉内皮细胞中分离出来(Yanagisawa等，1988)。共有三种不同的异构肽：ET-1、ET-2和ET-3，它们存在于多种哺乳动物组织中，发挥着多种生理和病理作用，例如调节血压和灌注、凋亡以及细胞增殖和迁移(Ehrenreich等，2000；Inoue等，1989；Vidovic等，2008；Yanagisawa等，1988)。ET肽通过激活G蛋白偶联受体ET
A
和ET
B
产生生物学效应。(Arai等，1990)。但是，ET-1及其受体不限于血管系统。

技术实现思路

[0008]在一些方面，本公开内容涉及ET
B
受体激动剂IRL-1620和肾上腺素能剂centhaquin在治疗急性肾衰竭中的用途。特别是，出乎意料地发现，ET
B
受体的过表达或刺激显著增加了肾血液的灌注。
[0009]在进一步的方面，本公开内容涉及将ET
B
受体的特异性激动剂单独或与centhaquin组合施用于需要其的个体。在一些实施方案中，单独或与centhaquin组合施用ET
B
受体激动剂可预防或治疗急性肾损伤。
[0010]在一些方面，本公开内容提供了通过向有需要的个体施用治疗有效量的内皮素B(ET
B
)受体激动剂来预防或治疗肾损伤或衰竭的方法。在一些实施方案中，ET
B
受体激动剂选自由N-琥珀酰-[Glu9，Ala
11,15
]内皮素1(IRL-1620)、BQ-3020、[Ala
1,3,11,15
]-内皮素、角蝰毒
素S6c和内皮素3组成的组。在另外的实施方案中，以约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg的剂量施用ET
B
受体激动剂。在一些实施方案中，该方法包括施用多个剂量的ET
B
受体激动剂。在另外的实施方案中，所述施用包括单剂量的ET
B
受体激动剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括向个体施用治疗有效量的centhaquin或其盐。
[0011]在一些实施方案中，肾损伤或衰竭是急性的。在进一步的实施方案中，肾衰竭是由暴露于放射造影剂、非甾体抗炎药(NSAID)、抗生素、化学治疗剂、利华单抗诱导的急性肉芽肿性肾小管间质性肾炎或肾毒性药物引起的。在一些实施方案中，急性肾衰竭是由严重疾病、心输出量减少、创伤、血液氧合减少、由于对另一器官的损伤的反应引起的全身毒性、由心肾综合征、心脏手术或急性失代偿性心力衰竭引起的全身性低血压、由于出血造成的循环体积降低、败血性休克、低血容量性休克、严重登革热、外科手术、横纹肌溶解、或肝肾综合征或肝移植引起的局部肾血流量减少、或腹泻、呕吐、利尿剂或出汗过多引起的脱水引起的循环量减少。
[0012]在一些实施方案中，个体的肾小球滤过率提高。在其他实施方案中，个体的血清肌酐水平降低。
[0013]在一些方面，本公开内容提供了一种组合物，其包含(a)内皮素-B(ET
B
)受体激动剂、(b)centhaquin或其盐、以及任选地(c)赋形剂。
[0014]在其他方面，本公开内容提供一种制品，其包括：(a)包装的组合物，其包含内皮素-B(ET
B
)受体激动剂和centhaquin或其盐；(b)提供说明用于同时或相继施用ET
B
受体激动剂及centhaquin或其盐以治疗患者的说明书；(c)用于(a)和(b)的容器。在一些实施方案中，内皮素-B(ET
B
)受体激动剂是N-琥珀酰-[Glu9，Ala
11,15
]内皮素1(IRL-1620)。
[0015]在一些方面，本公开内容提供了一种治疗患有急性肾功能下降的个体的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的包含centhaquin或其盐的组合物。在一些实施方案中，急性肾功能下降与急性肾衰竭相关。在一些实施方案中，肾功能急性下降的原因是由于流向肾的血流量减少而造成的肾前性，在肾内的组织被直接破坏的情况下的内在性，以及在尿流被阻塞时的肾后性。在一些实施方案中，急性肾衰竭由以下引起或与以下相关：由严重疾病、心输出量减少、创伤、血液氧合减少、由于对另一器官的损伤的反应引起的全身毒性、由心肾综合征、心脏手术或急性失代偿性心力衰竭引起的全身性低血压、由于出血造成的循环体积降低、败血性休克、低血容量性休克、严重登革热、外科手术、横纹肌溶解、或肝肾综合征或肝移植引起的局部肾血流量减少、由药物、放射性造影剂、非甾体抗炎药(NSAID)、抗生素或化学治疗剂引起的肾毒性、或腹泻、呕吐、利尿剂或出汗过多引起的脱水引起的循环量减少。
[0016]在一些方面，本公开内容提供了一种治疗患有肾损伤的个体的方法，该方法包括施用有效量的包含centhaquin或其盐的组合物。在一些实施方案中，肾损伤是由缺血事件或缺血再灌注事件引起的。在进一步的实施方案中，该盐是柠檬酸盐、丙酮酸盐或乳酸盐。在一些实施方案中，以大约0.0001mg/kg至大约1.0mg/kg的剂量施用centhaquin或其盐。在进一步的实施方案中，centhaquin或其盐以单剂量或多剂量施用。
附图说明
[0017]图1显示了出血对假对照和出血的大鼠的平均动脉压、心率、心输出量和全身血管
阻力的影响。用高渗盐水或ce本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过向有需要的个体施用治疗有效量的内皮素B(ET
B
)受体激动剂来预防或治疗肾损伤或肾衰竭的方法。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述ET
B
受体激动剂选自由N-琥珀酰-[Glu9,Ala
11,15
]内皮素1(IRL-1620)、BQ-3020、[Ala
1,3,11,15
]-内皮素、角蝰毒素S6c和内皮素3组成的组。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述ET
B
受体激动剂以约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg的剂量施用。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述方法包括施用多剂量的所述ET
B
受体激动剂。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述施用包括单剂量的所述ET
B
受体激动剂。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用治疗有效量的centhaquin或其盐。7.如权利要求1到6中任一项所述的方法，其中，所述肾损伤或肾衰竭是急性的。8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述肾衰竭是由暴露于放射造影剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、抗生素、化学治疗剂、利华单抗引发的急性肉芽肿性肾小管间质性肾炎、或肾毒性药物引起的。9.如权利要求7所述的方法，其中，所述急性肾衰竭由以下疾病引起的或与之相关：严重疾病、心输出量减少、创伤、血液氧合减少、由于对另一器官的损伤的反应引起的全身毒性、由心肾综合征、心脏手术或急性失代偿性心力衰竭引起的全身性低血压、由于出血造成的循环体积降低、败血性休克、低血容量性休克、严重登革热、外科手术、横纹肌溶解、或肝肾综合征或肝移植引起的局部肾血流量减少、或腹泻、呕吐、利尿剂或出汗过多引起的脱水引起的循环量减少。10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中，所述个体的肾小球滤过率提高。11.如权利要求6至10中任一项所述的方法，其中，所述个体的血清肌酐水平降低。12.一种组合物，其包含：...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：法尔麦兹公司，
类型：发明
国别省市：