吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的加成盐和／或水合物，或适当时，其几何异构体或旋光异构体或外消旋混合物；取代基如说明书中所定义， 本发明专利技术还涉及制备该化合物的方法，药物组合物，和它们作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的加成盐和/或水合物，或适当时，其几何异构体或旋光异构体或外消旋混合物 其中Ar是 或吡啶基;R1是H，-(CH2)pNR2R3，-(CH2)qR2是氢或低级烷基;R3是氢或低级烷基;R4是氢或低级烷基;X和Y分别是卤素，三氟甲基，硝基，低级烷基，低级烷氧基或羟基;n是0，1，2或3;m是0，1或2;p和q分别是2，3或4。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法、药物组合物和用作5-羟色胺再摄入抑制剂的方法。本专利技术的化合物可用作5-羟色胺再摄入抑制剂，因此可用于治疗抑郁症，强迫观念与行为的疾病，口吃和拔毛发癖。除非另有说明或指示，下列定义均适用于整个说明书和所附的权利要求书。术语低级是指所述基团含有1至6个碳原子。术语低级烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和已基。术语卤素是指氟、氯、溴或碘。在整个说明书和可修改的权利要求书中，所给化学式或名称在有异构体存在时应包括所有立体异构体和旋光异构体。另外，所给化学式或名称包括其药物上可接受的加成盐和其溶剂化物如水合物。本专利技术的优选实施方案是式(Ⅱ)化合物 其中X和Y分别为氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基或羟基;n是1，2或3;m是1或2;p是2，3或4。更优选地，X是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或硝基，Y是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基。最优选的化合物中的X是Cl，Br，F，4-CF3，2-CH3，4-NO2或2-OCH3;和Y是氢或Cl。本专利技术的另一优选实施方案是式(Ⅲ)化合物 其中X和Y分别是氢，卤素或CF3。更优选地，X是卤素或CF3，Y是氢或卤素。最优选的化合物中的X是Br或Cl和Y是氢。本专利技术的第三优选实施方案是式(Ⅳ)化合物 其中R4是氢或低级烷基;X和Y分别是氢，卤素或三氟甲基;和q是2，3或4。更优选的是此实施方案的化合物中的R4是氢或甲基;X是氢或Cl;Y是氢或Cl;和q是2。本专利技术还包括中间体式(Ⅴ)化合物 其中X和Y分别是氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基或羟基。更优选地，X是氢或卤素;和Y是氢。本专利技术化合物可按下列方法制备。取代基X、Y、R1、R2、R3、R4、n、m、p和q如上定义，除非另有说明。式 的4-氯吡啶与二异丙胺锂和四氢呋喃的溶液反应。该反应通常在四氢呋喃或其他合适溶剂的溶液中，于大约-80至-40℃温度下进行2至6小时。搅拌2至6小时后，加入苯甲醛或取代的苯甲醛的四氢呋喃溶液，得到式(Ⅵ)化合物 将化合物Ⅵ的甲苯或其他合适的溶剂的悬浮液和氧化剂如氧化锰(Ⅳ)回流大约1至4小时，得到式(Ⅶ)化合物 接着将化合物Ⅶ用水合肼处理并回流1至4个小时，得到式(Ⅷ)化合物 为了制备式(Ⅱ)化合物 其中X、Y、n、m和p如上文定义。将悬浮于二甲基甲酰胺或其他合适的液体中的化合物Ⅷ与2-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺和强碱如碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾进行反应。该混合物在搅拌下于25至100℃反应1至10小时，得到式(Ⅸ)的苯二甲酰亚氨基(烷基)吡唑吡啶 接着将化合物Ⅸ在水合肼中加热除去邻苯二甲酰亚胺部分，得到所需化合物。为了制备式(Ⅹ)化合物 其中R2和R3是低级烷基，将化合物V悬浮于DMF或其他合适液体和强碱如氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾中。搅拌30至120分钟后，加入二烷基氨基烷基氯，并在继续搅拌下将溶液加热至大约25至100℃。1至6小时后，生成化合物Ⅹ。为了制备式(Ⅺ)化合物 其中R3是低级烷基，将化合物Ⅱ与三氟乙酸甲酯和非亲核碱如三乙胺反应，得到式Ⅻ化合物 化合物Ⅻ和叔丁醇钾或其他合适的碱用硫酸二甲酯或其他合适的烷基化试剂处理，得到式ⅩⅢ化合物 该反应通常在极性非质子传递溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于大约0至50℃下进行1至4个小时。接着化合物ⅩⅢ在甲醇和饱和碳酸钾溶液中搅拌，得到所需化合物。为了制备式Ⅳ化合物 将在二甲基甲酰胺或其他合适溶剂中的化合物Ⅴ与式(ⅩⅣ)的1-(2-卤代烷基)咪唑 和碳酸钾进行反应。按Foguet Ambros，R.，Forne Felop，E.，Ortiz Hernandes，J.A.，Span.ES532，874，1985年10月1日所述制备1-(2-卤代烷基)咪唑。该反应通常在大约50至120℃下进行1至5小时。为了制备Ar是吡啶基的化合物，将Ar是吡啶基的化合物V按前述制备化合物Ⅱ的方式进行反应。按制备化合物Ⅷ所述方法，用吡啶-4-甲醛代替苯甲醛，可制备起始原料3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并哌啶。为了制备R1是甲基哌啶的化合物，将式(ⅩⅤ)化合物 与式(ⅩⅥ)化合物 和异丙氧基钛进行反应，得到式(ⅩⅦ)化合物 按Ebnother，A.，Jucker，E.，Lindenmann，A.，Rissi，E.，Steiner，R，Suess，R.，Vogel，A.Helv.Chim.Acta，42，533(1959)所述制备化合物ⅩⅥ。该反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中于大约0至50℃下进行12至72小时。生成的式(ⅩⅧ)腙中间体 在四氢呋喃中与叔丁醇钾在大约0至50℃下反应0.5至4小时。最后，为了制备本专利技术的式(ⅪⅩ)化合物 将化合物Ⅴ与碳酸钾或其他合适的碱以及ω-卤代烷基哌啶进行反应，得到化合物ⅪⅩ。该反应通常在大约50至120℃的温度下进行1至5小时。由于本专利技术的化合物能够抑制5-羟色胺的再摄入，因此它们可用于治疗抑郁症和/或强迫观念与行为的疾病。在大鼠的全脑和下丘脑突触小体中-5-羟色胺的摄入一些研究者提出患有血清素激活的机能减退的病人包括生物化学亚组的抑郁病人。其他研究者认为改变血清素激活的机能决定了与强迫观念与行为疾病有关的变化。该活性用大鼠的全脑和下丘脑突触小体中-5-羟色胺摄入的测量试验来确定。下述试验可作为生物化学筛选方法，用来筛选可阻断Serotonin，5-羟色胺(5HT)摄入的有效抗抑郁药。-5HT传递的特征在于中枢神经系统组织，并已发现这种传递是可饱和的，依赖于钠和温度，且可被哇巴因、代谢性抑制剂、色胺类似物和三环抗抑郁药抑制。方法A.动物雄性CR Wistar 大鼠(100-125g)B.试剂1.Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液，pH7.4(KHBB)制备含有下列盐的1升原料g/l mMNaCl 6.92 118.4KCl 0.35 4.7MgSO4·7H2O 0.29 1.2KH2PO40.16 2.2NaHCO32.10 24.9CaCl20.14 1.3每次试验中，在使用之前加入200ml葡萄糖2mg/ml 11.1异烟酰异丙肼磷酸盐0.30mg/ml 0.1将该原料用95% O2/5%CO2通气60分钟，校检pH值确证为7.4±0.1，然后加入牛血清白蛋白(Sigma cat ＃ A-7906)1mg/ml。2.过滤缓冲液制备含有下列盐的4升原料g/4L mMNaCl 31.68 135.5KCl 1.40 4.7MgSO4·7H2O 1.16 1.2HEPES 9.54 10.0CaCl20.56 1.3BSA 4.0 1m本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的加成盐和／或水合物，或适当时，其旋光异构体或几何异构体或外消旋混合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａｒ是＊＊＊或吡啶基；Ｒ↓［１］是Ｈ，－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］，＊＊＊＊＊ ＊或＊＊＊Ｒ↓［２］是氢或低级烷基；Ｒ↓［３］是氢或低级烷基；Ｒ↓［４］是氢或低级烷基；Ｘ和Ｙ分别是卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基或羟基；ｎ是０，１，２或３，ｍ是０，１或２；ｐ和ｑ分别是２，３或４。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM舒特思克，KJ卡普尔斯，JD托莫，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]