新型吡啶酮羧酸衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新型吡啶酮羧酸衍生物和其立体异构体以及其药物上可接受的盐， 其中： Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，并且分别表示氢或低级烷基； Ｘ代表氧或硫； Ｙ代表氢或甲基； ｎ是０或１的整数。 式（Ⅰ）化合物具广阔的抗菌谱，它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌二者都呈现有强的抗菌活性。 本发明专利技术也涉及用于制备这些化合物的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有广谱抗菌的新型吡啶酮羧酸衍生物，本专利技术还涉及这些化合物的制备方法。已知有许多吡啶酮羧酸型抗菌剂，其中氧氟沙星(ofloxacin)与其它喹诺酮抗菌剂相比，显示卓越的抗菌活性和在生物利用率和效能中具有优良特性。然而，氧氟沙星也有缺点，尽管它抗革兰氏阴性菌有效，但对革兰氏阳性菌则显示较弱抗菌活性。因此，仍有必要发展能克服上述氧氟沙星固有缺点的抗菌剂。本专利技术人作了广泛的研究，并且发现上述缺点能由本专利技术新型吡啶酮羧酸衍生物所克服。本专利技术化合物具有广谱抗菌活性，其中，它们显示对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌两者以及对能抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌都有卓越的抗菌活性。本专利技术目的是提供式(Ⅰ)化合物和其立体异构体、以及其药物上可接受的盐， 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，它们分别代表氢或低级烷基;X代表氧或硫;Y代表氢或甲基;n是0或1的整数。本专利技术另一目的在于提供式(Ⅰa)和式(Ⅰb)的立体有择化合物，或其外消旋混合物 其中，R1、R2、R3、R4、X和n如上所定义的。本专利技术又一目的是提供上述式(Ⅰ)化合物的制备方法。以下对本专利技术进行详细说明按照本专利技术，式(Ⅰ)化合物通过以下反应图示所说明的由式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反应而制备 在上式中R1、R2、R3、R4、X、Y和n都如上所定义的。这里所用“低级烷基”术语是指直链或支链的C1-3烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。如上所述，式(Ⅰ)化合物能由上述式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反应而制备。该方法是在有溶剂存在下进行的。适当的溶剂有乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、水、醇以及其混合物。该方法最好在有碱存在下进行，该碱能与反应副产物诸如氟化氢气体反应。为此目的所用的适当的碱类有诸如碳酸钾、碳酸钙的无机碱和诸如三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)的有机碱。反应可在约20℃到约200℃温度之间，最好在60℃到约130℃之间进行。反应时间最好约1小时到约24小时。本文作为原材料所用的式(Ⅲ)化合物的合成已详细地公开于韩国专利申请92-13212中，其专利技术名称是“新型二氮杂二环烯烃衍生物及其制备方法”，按本专利技术人名字申请。以下实施例用以详细说明本专利技术，但并不限制本专利技术范围。实施例19-氟-3-(S)-甲基-10-壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备将0.2克的2，8-二氮杂二环壬-5-烯二氢氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸加到5毫升无水乙腈中。然后在搅拌下再加入0.36毫升的DBU，将该反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却后，将这样沉淀的固体过滤出来，并用冷乙腈和水依次洗涤并在减压下干燥，得到0.25克标题化合物。分析计算值(%) C62.33 H5.17 N10.90测得值(%) C62.28 H51.8 N11.21实施例29-氟-3-(S)-甲基-10-壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克2-甲基-2，8-二氮杂二环壬-5-烯二氢氯化物和0.30克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却后，将这样沉淀的固体过滤出来，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在真空下干燥，得到0.27克的标题化合物。分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.21 H5.58 N10.49实施例39-氟-3-(S)-甲基-10-壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克5-甲基-2，8-二氮杂二环壬-5-烯二氢氯化物和0.29克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却到室温，将这样沉淀的固体过滤出来，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤和干燥，得到0.3克标题化合物。分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.19 H5.51 N10.46实施例49-氟-3-(S)-甲基-10-壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克3-甲基-2，8-二氮杂二环壬-5-烯二氢氯化物和0.3克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却后，将这样形成的固体过滤出来，用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，干燥，得0.27克标题化合物。分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.19 H5.50 N10.49实施例59-氟-3-(S)-甲基-10-壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克4-甲基-2，8-二氮杂二环壬-5-烯二氢氯化物和0.29克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却到室温后，将所得固体滤出并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在减压下干燥，得到0.35克标题化合物。分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.10 H5.55 N10.48实施例69-氟-3-(S)-甲基-10-辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克2，7-二氮杂二环辛-4-烯二氢氯化物和0.26克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热10小时。反应混合物冷却后，将这样形成的固体过滤出来，用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，再用水和甲醇混合物洗，在减压下干燥，得到0.32克标题化合物。分析计算值(%)C61.45 H4.89 N11.31测得值(%)C61.51 H4.83 N11.27实施例79-氟-3-(S)-甲基-10-辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBU加入在5毫升无水乙腈中的0.2克4-甲基-2，7-二氮杂二环辛-4-烯二氢氯化物和0.25克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热7小时。反应混合物冷却到室温后，将所得固体滤出，用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在减压下干燥，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物和其立体异构体以及其药物上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ′）其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，并且它们分别代表氢或低级烷基；Ｘ代表氧或硫；Ｙ代表氢或甲基；ｎ是０或１的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：金完柱，金文焕，朴泰镐，
申请(专利权)人：韩国化学研究所，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]