5-[(咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]苯并呋喃衍生物制造技术

本发明专利技术涉及５－［（咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－３－基）甲基］苯并呋喃衍生物及其生理上可接受的盐或溶剂化物，以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在医学中的用途，特别是治疗高血压。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并呋喃衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物。按照本专利技术的第一个方面，所提供的化合物选自N-吡啶-3-基)甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺，3-氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并吡啶-5-甲醇，N--7-甲基-3H-咪唑并吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺，3-氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并吡啶-5-甲醇，N--7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并吡啶-3-基]甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]三氟甲磺酰胺，或其生理上可接受的盐或溶剂化物(如水合物)。本专利技术化合物生理学上可接受的酸加成盐可用无机或有机酸制得。该盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或三氟乙酸盐。这些化合物也可与合适的碱形成盐。该盐的实例有碱金属(如钠或钾)盐、碱土金属(如钙或镁)盐、铵或取代铵(如二甲基铵、三乙基铵、2-羟乙基二甲基铵、哌嗪鎓、N，N-二甲基哌嗪鎓、四乙基铵、哌啶鎓、乙二铵和胆碱)盐。值得注意的是，对于药物方面的应用，上面所指的盐应该是生理上可接受的，但是其它盐也可用于例如制备本专利技术化合物及其生理上可接受的盐。按照本专利技术的第二个方面，我们提供了应用于治疗学的本专利技术化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。特别地，本专利技术化合物可用于治疗或预防高血压(如由口服避孕药引起的原发性、恶性或抵抗性的主动脉缩狭或肾血管疾病)和肺动脉高血压。本专利技术化合物也可用于治疗或预防充血性心力衰竭、急慢性心力衰竭、主动脉或心功能不全、后壁心肌梗塞、肾功能不全或肾衰竭(如由糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病或肾危象引起)、蛋白尿、Bartter氏综合征、继发性高胆固醇症、Reynaud氏综合征、脑血管功能不全、外周血管疾病、糖尿病性视网膜病、青光眼、动脉粥样化形成以及用于改善血管的顺应性。它们也用于治疗识别紊乱如痴呆(即Alzheimer氏病)和其它中枢神经系统紊乱，如焦虑、精神分裂症、抑郁和酒精或药物(如可卡因)依赖。按本专利技术进一步的一个方面，我们提供了用作治疗前述疾病(尤其是高血压)的本专利技术化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。按本专利技术的另一个方面，我们提供了本专利技术化合物或其生理学上的可接受的盐或溶剂化物，这些化合物用于生产治疗前述疾病(尤其是高血压)的治疗剂。按本专利技术进一步的一个方面，我们提供了治疗前述疾病(特别是高血压)的方法，此方法包括给需要该治疗的病人施用有效量的本专利技术化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。值得注意的是，本专利技术化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物可与一种或多种其它治疗剂如利尿剂和/或不同的抗高血压剂如β-阻断剂、钙通道阻断剂或血管紧张素转化酶抑制剂结合使用是有利的。可以理解这种结合治疗构成了本专利技术进一步的一个方面。值得进一步注意的是，这里所说的治疗可扩展到对已确定的综合症的预防、治疗和缓解。本专利技术化合物可作为原始化学药品给药，但优选将活性成份制成药物制剂给药。本专利技术化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物可以任何方便的方式配制给药，本专利技术也包括了药物组合物，该组合物至少含有一种适用于人和兽医的本专利技术化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。该组合物可以与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合，按常规方式使用。载体必须是“可以接受的”，即它可以与制剂的其它组份相容，并对其接受者不产生毒害。因此，本专利技术化合物配制成口服、口腔给药、肠胃外或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入给药的形式。优选口服给药。用于口服给药的片剂和胶浆剂可含有常规的赋形剂如粘接剂，如淀粉或聚乙烯吡咯烷酮胶浆;填充剂，如乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉;润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂酸;崩解剂，如马铃薯淀粉、croscarmellose sodium或羟基乙酸淀粉钠;或润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按本领域的已知方法包衣。口服液体制剂是如水性或油性悬浊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者是在使用之前与水或其它合适的赋形剂配制使用的干产品的形式。该液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素;乳化剂，如脱水山梨醇单油酸酯;非水赋形剂(可包括食用油)，如丙二醇、乙醇;和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。化合物或其盐或酯也可以制成栓剂，如含有常规的栓剂主剂如可可酯或其它甘油酯，对于口腔给药，组合物可采用按常规方法配制的片剂或锭剂。值得注意的是，片剂和胶囊剂都可以制成持续释放剂型，这样可以在一段时间内受控制地连续释放本专利技术化合物。本专利技术化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以配制用于单次快速静脉注射或连续输注的非肠道给药，并可存在于单位剂型的安瓿中，或存在于含有添加防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采用在油性或水性赋形剂中的栓剂、溶液剂或乳剂形式，并可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成份可以是粉剂形式，在使用之前与合适的赋形剂如无菌无热原的水配制。对于吸入给药，本专利技术化合物可以以气雾喷雾剂的形式从使用了合适推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它合适气体的加压填充器或喷雾器中方便地给药。在加压气雾剂中，剂量单位可以通过安装能释放计量剂量的阀来决定。此外，对于吸入或吹入给药，本专利技术化合物可采用干粉组合物形式，例如化合物与适当粉末主剂如乳糖或淀粉粉末混合。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于如明胶胶囊或药筒中，或存在于起泡填充器中，从起泡填充器中粉末可以借助于吸气器或吹入器给药。本专利技术药物制剂也可以含有其它活性成份如抗微生物剂或防腐剂。值得注意的是，治疗所需的本专利技术化合物的剂量有很大变化，它不仅取决于所选择的具体化合物，而且取决于给药途径，治疗疾病的性质以及患者的年龄和状况，剂量最终由医生或兽医来决定。然而当组合物含单位剂量时通常每个单位优选含5mg至500mg，更有利地，如果化合物口服给药，服用25mg至400mg活性化合物。成年人治疗所用的日剂量优选5mg至3g，最优选25mg至1g，它可以每日给药1至4次，优选1或2次。本专利技术化合物可按下述的许多方法来制备。因此，按照本专利技术进一步的一个方面，提供了制备本专利技术化合物的方法(A)，包括将式(1)化合物 (其中R1是乙基，而R2是甲基)，与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯在合适的溶剂如卤代烃例如二氯甲烷或氯仿中，在碱如三乙胺的存在下反应。在另一个方法(B)中，本专利技术化合物可以由式(Ⅱ)化合物 (其中R1是乙基或丙基，而R3是C1-4烷基)通过用还原剂如硼氢化钠或氢化锂铝在合适的溶剂如醇(如甲醇或叔丁醇)或醚(如四氢呋喃)中在任何合适的温度至回流下还原(将-CO2R3基转变成-CH2OH)来制备，或通过用Grignard试剂如溴化甲基镁在惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)中甲基化(将-CO2R3基转化成-C(CH3)2OH)来制备。甲基化反应通过用如氯化铵溶液水解来完成。反应可以在-78℃至溶剂的回流温度下方便地进行。式(Ⅱ)的中间体化合物可以由相应的胺按制备(A)的方法通过三氟甲磺酰胺(triflamide)的形成来制备。相应的胺可以按类似于下面所述的那些方法来制备。式(Ⅰ)的中间体的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Ｎ－［２－［３－氯－５－［（５，７－二甲基－２－乙基－３Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－３－基］甲基］－２－苯并呋喃基］苯基］三氟甲磺酰胺或其生理上可接受的盐或溶剂化物；。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DB祖德，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]