茚衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术的式（Ⅰ）的茚衍生物可以选择性地调节过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）的活性，其不引起不利的副作用，因此它们可用于治疗和预防由ＰＰＡＲ介导的疾病，例如，代谢综合征比如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素症和高血压，炎症性疾病比如骨质疏松症、肝硬化和哮喘，以及癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型茚衍生物，其可用作过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的调节剂，和其制备方法以及含有该茚衍生物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核内激素受体超家族成员并且作为转录因子以异二聚体的形式与类视黄醇X受体(RXR)发挥调控基因表达的功能。PPAR分为三种亚型，“PPARα”、“PPARγ”和“PPARδ”，并且通常涉及通过控制脂肪和葡萄糖的新陈代谢维持脊椎动物中能量的体内稳态。因此，已经有一些尝试来开发PPARα和PPARγ完全激动剂，其用于治疗和预防由PPAR调节的疾病，例如，代谢综合征比如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素症和高血压；炎症性疾病比如骨质疏松症、肝硬化和哮喘；和癌。例如，已经有报道对于PPARγ的噻唑烷-2，4-二酮(TZD)和非基于TZD的完全激动剂在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)哺乳动物模型中表现出优异的降低血液葡萄糖水平的作用(J.Med.Chem.，1999，42，3785.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，2453.；Chem.Pharm.Bull.，2002，50，1349.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，77.；J.Med.Chem.，2003，46，3581.)。然而，也已经知道这种PPARγ完全激动剂引起不利的副作用，其包括因促进脂肪细胞的分化而引起的体重增加、心脏肥大、水肿和肝损伤。因此，需要开发选择性PPAR调节剂(SPPARM)，其能够选择性控制PPAR的活性但并不引起副作用(Molecular Cell，2001，8，737；Molecular Endocrinology，2003，17，662；Molecular Endocrinology，2002，16，2628)。
技术实现思路
从而，本专利技术的主要目的是提供一种新型化合物，其能够选择性调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的活性，但并不引起不利的副作用。本专利技术的另一目的是提供制备所述化合物的方法。本专利技术的进一步的目的是提供含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。按照本专利技术的一个方面，提供了式(I)的新型茚衍生物或其药学可接受的盐 其中，R1是C1-6烷基、C1-6烯基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个苯基所取代的；R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc、 或苯基；R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或萘基、苯基、 或 其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、苯氧基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；和R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或R5和R6一起形成OCH2O；其中Ra是H、或C1-6烷基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个卤素所取代的；Rb和Rc各自独立地是H、C1-6烷基或C3-6环烷基； Rd是O、S或NRa；Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、 或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、CF3和COORa的取代基所取代；Rf是OCH2CH2Rg或 Rg是苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2和ORa的取代基所取代的；和m是1-5的整数。具体实施例方式本专利技术的茚衍生物可以包括式(I)化合物的光学异构体。本专利技术的茚衍生物的药学可接受的盐是非毒性的加成盐，其产生自无机酸比如盐酸，有机酸比如三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸和延胡索酸，无机碱比如碱或碱土金属(例如，钠、钾、镁和钙)氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱比如胺。在本专利技术的式(I)化合物中，优选的化合物其中R1是C1-6烷基，其是未被取代的或由苯基所取代的；R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc或苯基；R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或苯基、 或 其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；R4和R7是H；R5和R6各自独立地是OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或一起形成OCH2O； Ra是H或C1-6烷基；Rd是O或NCH3；Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、 或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、OH、甲氧基、CF3和COORa的取代基所取代的；Rf是OCH2CH2Rg或 和Rg是苯基。更优选的化合物其中R1是CH3；R2是H、CN、CO2Ra或CONRbRc；R3是C1-6烷基或苯基、 或 其是未被取代的或由一个或多个卤素或C1-6烷基所取代的；和R5和R6各自独立地是O(CH2)mRe或CH2Rf，或一起形成OCH2O。本专利技术也提供制备式(I)茚衍生物的方法。本专利技术的式(I)化合物可以，例如，按反应图解(I)制备反应图解(I) 其中，R1-R7的含意与式(I)中的定义相同，和X是卤素。在反应图解(I)中，式(II)化合物可以在合适的碱存在的氮环境下与具有各种取代基的烷基羟胺或它的盐酸盐一起搅拌直到式(II)化合物完全消耗以获得式(I)化合物。这时，使用2-10当量的烷基羟胺或它的盐酸盐，并且式(I)的顺式和反式化合物(几何异构体)一起被获得。可以用于该反应的理想的反应溶剂的实例是二甲基甲酰胺、硝基乙烷、甲醇或乙醇，并应用2-10当量的胺比如2，6-卢剔啶或吡啶，在50-120℃进行12-36小时，优选在压力反应器中进行。可选择的，式(II)化合物在合适的碱存在下可以与羟胺或它的盐酸盐一起搅拌直到式(II)化合物完全消耗以获得式(III)化合物。在该反应中，使用2-10当量的羟胺或它的盐酸盐。能够用于该反应的理想的反应溶剂的实例是甲醇和乙醇，并应用2-10当量的胺比如吡啶，在20-100℃进行3-12小时。同样，式(III)化合物在无机碱比如碳酸钾存在下在溶剂比如二甲基甲酰胺或丙酮中可以与1-3当量的烷基卤反应以获得式(I)化合物。这时，式(IV)化合物的烷氧基亚胺形式同时被合成。在按照反应图解(I)合成式(I)化合物的情况下，获得了包含关于亚胺双键的顺式和反式几何异构体的混合物，并且通过柱层析法能够分离每种纯异构体。每种顺式和反式异构体在适宜的反应条件下能够转变成另一种异构体。例如，在无机碱比如氢氧化锂存在下在醇溶剂比如甲醇或乙醇中长时间搅拌时，顺式或反式化合物部分地转变成另一种异构体。当在有机溶剂比如苯、甲苯或二甲苯中在110℃加热时，在1-2小时内大部分顺式异构体转变成反式异构体。当异构体用强烈的可见或紫外光照射时，能够以光化学形式实施相似的异构体转变反应。式(II)化合物可以通过描述于Tetrahedron，1995，51，12179；J.Org.Chem.，1993，58，4579；J.Chem.Soc，Perkin Trans I.，1992，2985；Synthesis，1991，115 & 176；J.Med.Chem.，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的茚衍生物或其药学可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烯基或Ｃ↓［３－６］环烷基，其是未被取代的或由一个或多个苯基所取代的；　　　　Ｒ↓［２］是Ｈ、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、ＣＯＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、＊＊＊或苯基；　　　　Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、或萘基、苯基、＊＊＊，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［ａ］、苯氧基、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基的取代基所取代的；和　　　　Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立地是Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↑［ｅ］、ＣＨ↓［２］Ｒ↑［ｆ］、ＯＣＯＣＨ↓［２］ＯＲ↑［ｇ］、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［ｇ］或ＯＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨＲ↑［ｇ］，或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成ＯＣＨ↓［２］Ｏ；　　　　其中Ｒ↑［ａ］是Ｈ、或Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，其是未被取代的或由一个或多个卤素所取代的；　　　　Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基；　　　　Ｒ↑［ｄ］是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［ａ］；　　　　Ｒ↑［ｅ］是Ｈ、卤素、Ｃ↓［３－６］环烷基、萘基、＊＊＊或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［ａ］、ＣＦ↓［３］和ＣＯＯＲ↑［ａ］的取代基所取代的；　　　　Ｒ↑［ｆ］是ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｒ↑［ｇ］或＊＊＊；　　　　Ｒ↑［ｇ］是苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］和ＯＲ↑［ａ］的取代基所取代的；和　　　　ｍ是１－５的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：千惠庆，柳圣殷，金性洙，梁承敦，金侊禄，李相达，安镇熙，姜升圭，郑元勋，朴盛大，金南基，李章赫，许善哲，李在睦，宋硕范，权顺智，金钟勋，李定炯，金承俊，
申请(专利权)人：韩国化学研究所，第一药品株式会社，韩国生命工学研究院，CJ株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]