新型二氮双环烯烃及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示的新型二氮双环烯烃，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［４］分别表示氢、低级烷基或常用氨基保护基团，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别表示氢、低级烷基，或被氨基、羟基、卤素取代的低级烷基。 本发明专利技术还提供式（Ⅰ－Ａ）所示的新型２－羟基喹啉羧酸衍生物，其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］定义如上所指，Ａ是氢或氯原子、烷基或氨基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。本专利技术的化合物用作制备2-羟基喹啉类或β-内酰胺类抗菌素的中间体。本专利技术还涉及新型2-羟基喹啉羧酸衍生物及其可药用盐类，以及这些化合物的制备方法。通常，商业用的2-羟基喹啉类抗菌素如氧氟沙星(ofloxacin)和Ciprofloxacin对革兰氏阴性细菌具有较强抗菌活性，但是，这些化合物的缺点是对革兰氏阳性细菌抗菌活性较低。本专利技术人经过深入研究，合成了可作为侧链引入2-羟基喹啉和β-内酰胺类抗菌素分子中的新型2，7-二氮双环辛-4-烯，本专利技术者还专利技术了制备这些化合物的方法。本专利技术涉及式(Ⅰ)所示的化合物 (Ⅰ)其中R1和R4分别表示氢、低级烷基或一个常用的氨基保护基团，R2和R3分别表示氢、低级烷基或被氨基、羟基或卤素取低的低级烷基。本专利技术还提供了式(Ⅰ-A)所示的新型2-羟基喹啉羧酸衍生物， (Ⅰ-A)其中R1、R2和R3定义如上。A是氢或氯原子，或甲基、氨基。B是低级烷基、环丙基或被卤素原子任意取代的苯基。C是氮原子，或被低级烷基、低级烷氧基、卤素原子任意取代的次甲基，和它们的可药用盐类。下面进一步解释本专利技术。本专利技术的目的之一是提供式(Ⅰ)所示的二氮双环烯烃，尤其是2，7-二氮双环壬-4-烯及其衍生物。本专利技术的另一个目的是提供新型2-羟基喹啉羧酸衍生物及其对各种微生物具有广谱抗菌活性的可药用盐类，并且提供这些化合物的制备方法。“低级烷基”在此是指直链或支链的C1-5烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。“卤素”在此是指氯、溴、氟。常用的氨基保护基团在此指叔丁氧羰基、乙氧羰基和苄基。本专利技术还有一个目的是提供制备这些化合物的方法。制备本专利技术中式(Ⅰ)化合物的方法如下方法(A) 上式中R1、R2、R3和R4定义如上，X表示脱离基团如卤素(氯、溴)或低级烷氧羰基如乙氧羰基。根据方法(A)，式(Ⅰ)化合物可通过以下步骤获得，(a)将式(Ⅱ)化合物(J.Hetero.Chem.6，507，(1967))和氨基缩合形成式(Ⅲ)化合物;(b)将式(Ⅲ)化合物还原形成式(Ⅳ)化合物;(c)将式(Ⅳ)化合物环合形成式(Ⅴ)化合物;(d)将式(Ⅴ)化合物烷基化形成式(Ⅵ)化合物;(e)将式(Ⅵ)化合物脱水。下面详细介绍方法(A)步骤(a)中式(Ⅱ)化合物和式 的烷基胺在溶剂如乙醇、苯或甲苯存在下缩合形成式(Ⅲ)化合物。反应温度是70℃到130℃之间。步骤(b)中，或将硼氢化钠和硼氰氢钠用作还原剂，或将钯、铂作催化剂催化氢化，在溶剂如甲醇、乙醇、THF或这几种溶剂的混合溶液中进行还原反应，得到式(Ⅳ)化合物。步骤(c)中，式(Ⅳ)化合物与金属镁进行格列雅(Grignard)反应，或与氢化钠、碱金属醇盐反应形成式(Ⅴ)所示的二环化合物。步骤(d)中，式(Ⅴ)化合物与卤化烷基镁在溶剂如乙醚和THF存在下反应，形成式(Ⅵ)化合物。步骤(e)中，式(Ⅵ)化合物脱水，然后将氨基保护基解封闭，形成式(Ⅰ)所示的二氮双环化合物。上述式(Ⅴ)表示的中间体为新型化合物，它们可通过方法(B)制备得到。方法(B) 根据方法(B)，式(Ⅴ)所示的二氮双环酮可通过下列方法制得(f)将式(Ⅱ)化合物与式R1NH2的伯胺缩合，形成式(Ⅶ)的烯胺;(g)将式(Ⅶ)的烯胺还原形成相应的式(Ⅷ)的仲胺;(h)将式(Ⅷ)的仲胺烷基化形成式(Ⅸ)的叔胺;(i)将式(Ⅸ)的叔胺环合。下面详细介绍方法(B)步骤(f)中，式(Ⅱ)化合物按与上述方法(A)中步骤(a)相似的方法与伯胺反应，生成式(Ⅶ)化合物。步骤(g)中，按与上述方法(A)中步骤(b)相似的方法还原式(Ⅶ)化合物，得到式(Ⅷ)化合物。步骤(h)中，式(Ⅷ)化合物和卤代乙酸酯及有机碱如三乙基胺或吡啶的混合物，在极性溶剂如乙醇或DMS存在时，在室温下搅拌直至式(Ⅸ)化合物形成。步骤(i)中，按照上述方法(A)步骤(c)相似的方法使式(Ⅸ)的化合物反应，生成式(Ⅴ)化合物。最后，按照常规方法如层析法进行分离提纯可得到本专利技术的化合物(Ⅰ)。根据产物要求，用己烷和乙酸乙酯按10∶1到1∶2的比例，作展开剂。本专利技术涉及的式(Ⅰ-A)的2-羟基喹啉类化合物可用方法(C)或(D)制备。方法(C) 上式中R1、R2、R3、A、B和C定义如上，Y是卤素原子、甲磺酰基、甲苯磺酰基。根据上述方法(C)，本专利技术中式(Ⅰ-A)表示的2-羟基喹啉类化合物可通过式(Ⅱ-A)化合物与式(Ⅲ-A)化合物在溶剂存在下，优选在无机碱或有机碱存在下反应得到。这一方法中所用溶剂包括水、低级烷醇、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合溶液。所用无机碱包括碳酸钙、碳酸钾及其类似物。所用有机碱包括1，8-二氮双环十一碳-7-烯(DBU)、三乙基胺及其类似物。上述反应温度为20℃到200℃之间，优选60℃到130℃之间，反应时间约为1小时到24小时。方法(D) 上式中R1、R2、R3、A、B、C和Y定义如上，R是氢原子或低级烷基。方法(D)包括下述四个步骤步骤(1)式(Ⅴ-A)化合物可通过式(Ⅳ-A)化合物与式(Ⅱ-A)化合物反应得到。上述反应需有溶剂存在，比如在低级烷醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或其混合溶液中进行。优选在无机碱比如氢氧化钠和碳酸钠或有机碱比如1，8-二氮双环十一碳-7-烯和三乙基胺存在下进行反应，反应温度为0℃到反应介质的回流温度之间。步骤(2)式(Ⅶ-A)的化合物可通过将式(Ⅴ-A)化合物与原甲酸乙酯和乙酸酐回流加热后和式(Ⅵ-A)化合物的胺缩合而成。缩合反应的溶剂优选乙醇、二甲基亚砜、丙酮、1，4-二噁烷或其混合溶液，反应温度范围从0℃到50℃。步骤(3)式(Ⅷ-A)的化合物可通过将式(Ⅶ-A)的化合物环化而成，所说的环化反应溶剂优选乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或其混合溶液，优选在无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钠、氟化钾或有机碱如三乙基胺和吡啶存在下进行，反应温度为从0℃到反应介质的回流温度之间。步骤(4)式(Ⅰ-A)的化合物可通过将由步骤(3)所得的式(Ⅷ-A)化合物水解得到，水解反应按常规方法用酸水解或碱水解。步骤(1)和(3)得到的中间体，例如式(Ⅴ-A)、(Ⅶ-A)和(Ⅷ-A)各代表的化合物是新型化合物，本专利技术也包括这类化合物。本专利技术中作为起始物的化合物可以商购也可以用已知方法制备，例如，式(Ⅲ-A)的化合物可用J.Med.Chem.31，503(1988)和Drug of the Future，14，931(1989)的方法制备;式(Ⅳ-A)的化合物可用Chem.Pharm.Bull.38，2472(1989)的方法制备。式(Ⅰ-A)的化合物可通过常规方法转化成它们的可药用盐类。例如，式(Ⅰ-A)的化合物可用无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，或有机酸如甲磺酸乳酸、草酸和乙酸，或碱性金属盐如钠盐和钾盐，使其转化成盐类。下列实施例旨在进一步解释本专利技术，并不限制本专利技术的范围。实施例12，7-二氮双环辛-4-烯二盐酸化物的制备(1)制备1-苯基-3-(N-苯基-N-乙氧羰基甲基)氨基-4-乙氧羰基四氢吡咯将24.7g1-苯基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮和19.3gN-苯基甘氨酸乙酯的混合物加到100ml苯中，然后用Dea本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［４］分别表示氢、低级烷基或常用的氨基保护基团；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别表示氢、低级烷基或被氨基、羟基、卤素取代的低级烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：金完柱，朴泰镐，金文焕，
申请(专利权)人：韩国化学研究所，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]