一种双环醇脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种双环醇脂质体，双环醇脂质体的载药量为4.2-9.8％，双环醇与磷脂的重量比为1：10-12，磷脂和胆固醇的重量比为1：0.2-1，所述双环醇脂质体的粒径为207-626nm。本发明专利技术还提供了上述双环醇脂质体的制备方法。本发明专利技术提供的双环醇脂质体，包封率和载药量较高，粒径较小，易于贮存，使用时不易产生不溶性微粒，安全性高，稳定性好；所制得的粒径较小的双环醇脂质体，可以作为注射药剂，直接注射并送入细胞内部，且采用磷脂和胆固醇形成的双分子层类脂质体包载双环醇，可大大提高药物疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，具体涉及。
技术介绍
双环醇是中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的新一代抗肝癌 药物，并且在国内对于治疗慢性肝炎的临床疗效拥有广泛的应用，动物实验和临床研究表 明，双环醇对于肝细胞上在多种严重的肝损伤中拥有非常显著的保护作用，可明显改善肝 功能、降低转氨酶，同时具有一定抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好。双环醇原料及其 片剂于2001年获新药证书和生产批件，由北京协和药厂独家生产，并于2002年上市。 双环醇化学名称为4,4'_二甲氧基_5,6,5'，6'_双（亚甲二氧基）-2-羟甲 基-2' -甲氧羰基联苯，分子式为C19H1S09，分子量为390. 34,结构式如下： 通常认为，药物口服后必须经溶解或高度分散后才能穿过胃肠粘膜或淋巴系统被 人体吸收。而双环醇的一个重要的物理化学性质是水溶性差，而其亲脂性也不是太好，造成 其口服生物利用度较低（〈9%)，吸收易受胃肠环境及食物等影响有关。因此，如何提高双 环醇的水溶性或分散度，以及加入适宜的吸收促进剂等，就成了拓宽双环醇药物制剂应用 的关键技术因素。 目前，已有的中国专利"双环醇亚微乳及其制备方法"（【申请号】200810160956. 2， 公开日：2009年9月9日）和"双环醇磷脂复合物及其制备方法"（【申请号】 200810160957. 7,公开日2009年9月9日），虽然利用了磷脂作为乳化剂，制备出双环醇乳 液，但因其制备粒径过大（> 200nm)，并不有利于其作为注射药剂，限制了其实际应用。 磷脂是人体细胞（细胞膜、核膜、质体膜）的基本成分，并对神经、生殖、激素等功 有重要关系，具有很高营养价值和医用价值。作为组成生物膜的主要成分，磷脂为两性分 子，一端为亲水的含氮或磷的头，另一端为疏水（亲油）的长烃基链。由于此原因，磷脂分 子亲水端相互靠近，疏水端相互靠近，常与蛋白质、糖脂、胆固醇等其它分子共同构成脂双 分子层，即细胞膜的结构。磷脂是重要的两亲物质，它们是生物膜的重要组分、乳化剂和表 面活性剂。 将磷脂分散在水中可以形成的一个类球状的，包封一部分水相的封闭囊泡，gp月旨 质体。脂质体是脂质体通常含有一层或多层磷脂膜，脂质体粒径大小可由20纳米到几十微 米，而每层膜的厚度约为4纳米。作为一种人工膜，脂质体可用于转基因，或制备药物，利用 脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型包药泡囊 体，可以很好的将药物送入细胞内部，提高药物疗效的发挥。
技术实现思路
针对现有技术中存在的缺陷，本专利技术的一个目的是提供一种粒径较小、载药量较 高、安全性高、稳定性较好且易于储存的双环醇脂质体。 本专利技术的另一个目的是提供上述双环醇脂质体的制备方法，工艺简单，易于操作。 为达到以上目的，本专利技术采用的技术方案是：一种双环醇脂质体，双环醇脂质体 的载药量为4. 2-9. 8%，双环醇与磷脂的重量比为1 :10-12,磷脂和胆固醇的重量比为1: 0. 2-1，所述双环醇脂质体的粒径为207-626nm。 进一步，所述磷脂为天然磷脂、合成磷脂或其混合物，所述天然磷脂选自豆磷脂、 脑磷脂和卵磷脂中的至少一种，所述合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰 乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的至少一种。 本专利技术提供的一种双环醇脂质体的制备方法，包括以下步骤： (1)室温下，将磷脂、胆固醇和双环醇溶于有机溶剂中，搅拌澄清，得到澄清的含药 脂质相，备用； (2)配制中性缓冲溶液，于50-70°C下保温，备用； (3)将澄清的含药脂质相缓慢加入到中性缓冲溶液中，搅拌分散，得到包双环醇脂 质体混悬液； (4)将包双环醇脂质体混悬液经真空冷冻干燥成粉末，得冻干的包双环醇脂质体。 进一步，以100mL包双环醇脂质体混悬液计，各原料的初始投料量为：双环醇：0·4-1.Omg， 磷脂：5-10mg， 胆固醇：l_7mg， 中性缓冲溶液：90_99mL，有机溶剂：l-10mL。 进一步，所述磷脂为天然磷脂、合成磷脂或其混合物，所述天然磷脂选自豆磷脂、 脑磷脂、和卵磷脂中的至少一种，所述合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰 乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的至少一种。 进一步，步骤（1)中，所述有机溶剂选自5-10v/v%乙醇、乙腈或乙醚中的一种或 多种。 进一步，步骤（3)中，中性缓冲溶液的pH为6-8。 再进一步，所述中性缓冲溶液为磷酸缓冲盐溶液、平衡盐溶液、磷酸氢二钠-柠檬 酸缓冲液或pH= 7· 5、0·Olmol/L的Tris-HCl缓冲溶液。 进一步，步骤（3)中，在30-100°C将澄清的含药脂质相以0. 5-lmL/min加入到中性 缓冲溶液中，并搅拌分散1-2小时。 进一步，在进行第（4)之前，使用微孔滤膜过滤包双环醇脂质体混悬液；微孔滤膜 的孔径为0. 20-0. 22μm。 本专利技术第⑷步中，可向双环醇脂质体混悬液加入药用量的常规赋形剂，所述赋 形剂可选自甘露醇、淀粉和蔗糖中的一种或多种。 本专利技术提供的冻干的包双环醇脂质体，包封率可达50 %，载药量高达9. 8 %，粒径 为207-626nm，易于贮存，使用时不易产生不溶性微粒，安全性高，稳定性好；由于其粒径较 小，可以作为注射药剂，直接注射并送入细胞内部，提高其治疗效果；另外，本专利技术利用脂 质体可以和细胞膜融合的特点，采用磷脂和胆固醇形成的双分子层类脂质体包载双环醇， 将双环醇包封于类脂质双分子层内而形成微型包药泡囊体，可以很好的将药物送入细胞内 部，提高药物疗效的发挥。【附图说明】 图1-1是实施例1制备的包双环醇脂质体的粒径分布图； 图1-2是实施例1制备的包双环醇脂质体的Zeta电位分布图； 图2-1是实施例2制备的包双环醇脂质体的粒径分布图； 图2-2是实施例2制备的包双环醇脂质体的Zeta电位分布图； 图3-1是实施例当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双环醇脂质体，其特征在于，双环醇脂质体的载药量为4.2‑9.8％，双环醇与磷脂的重量比为1：10‑12，磷脂和胆固醇的重量比为1：0.2‑1，所述双环醇脂质体的粒径为207‑626nm。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严虎，张轲，张亚楠，刘丹杏，姚方耀，张猛，
申请(专利权)人：北京协和药厂，
类型：发明
国别省市：北京;11