用作抗肿瘤药的椭圆玫瑰树碱衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ ［Ⅰ］ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上可采用的盐。 其中Ｒ是取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或是单杂环基，它们显示具有优良的抗肿瘤活性，副作用小，毒性低和／或在水中溶解度高，它们可用作抗肿瘤剂，本发明专利技术与涉及该化合物的制备方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的可用作抗肿瘤药的。已知2-甲基-9-羟基椭圆玫瑰树碱乙酸酯可用作抗肿瘤剂，例如，可用来治疗乳腺癌(参见The Merck Index，第10版第512页)。但是，这个化合物有种种问题。例如，其药理学活性是不充足的，即它对患有Lewis肺癌的小鼠无足够的延寿活性，且这个化合物也有诸如脉博增快的副作用及强毒性。此外，虽然9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐比椭圆玫瑰树碱显示出更优良的抗肿瘤活性，但其水溶性很差，因此，它不能用作临床。。另一方面，已经知道了在9-羟基上有一取代基如像乙酰基或丙酰基取代的9-羟基椭圆玫瑰树碱衍生物存在(参见美国专利3，933，827)。本专利技术的一个目的是提供一种新颖的椭圆玫瑰树碱衍生物，它有优良的抗肿瘤活性，较小的副作用，较低的毒性，且水中溶解度极高。本专利技术的另一个目的是提供一种该化合物的制备方法。本专利技术涉及具有下式结构的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上可采用的盐 其中R是取代的低级烷基，取代的或未取代的低级烷氧基或单杂环基(heteromonocyclic group)。本专利技术的椭圆玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐具有优秀的抗肿瘤活性并可用作有用的抗肿瘤药。关于R的“取代的低级烷基”系包括，例如被1至3个基团所取代的低级烷基，所述的取代基选自取代或非取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基，一取代或未取代的低级烷氧化羰基(alkoxycarbonyl group)，一取代或未取代的苯基，一受保护或未受保护的氨基羰基，一受保护或未受保护的氨基，一受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及一受保护或未受保护的羟基，更为特定的是，R是由1至3个选自低级烷氧基，低级烷氧基取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护羧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基等所取代的低级烷基。它们之中，较好的是由1至3个选自低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基，羧基取代的低级烷氧化羰基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，氨基，低级烷氨基，甲酰氨基，氨基取代的低级链烷醇酰氨基以及羟基等基团所取代的低级烷基。关于R为“取代或未取代的低级烷氧基”的例子则是，可任意被1至3个基团取代的低级烷氧基，所述的取代基系选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级烷醇酰氨基以及受保护或未受保护的羟基。它们之中，较好的是低级烷氧基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基。关于R是“单杂环”的是提有1至3个选自氮原子和硫原子这样一些杂原子(heteroatoms)的单杂环基(heteromonocyclic group)，例如噻唑基，异噻唑基或噻唑烷基(thiazolidinyl)，它们之中，噻唑烷基是较好的。在本专利技术的化合物中，药理上较好的化合物是式的化合物，其中R是低级烷基，它被一个受保护的或未受保护的羧基所取代，或者下式的基团是一氨基酸残基， (其中的R规定同上)。此氨基酸残基是指从像甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺之类的相应氨基酸的羧基上除去羟基后所得到的基团，而天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及侣氨酰胺的氨基酸残基则更为合适。此外，这些氨基酸残基中的官能团如像氨基、羧基、羟基都可以使用这一领域中所来用的常规保护性基团任意获得保护。较好化合物是式中的R是由受保护或未受保护的羧基所取代的低级烷基的那些化合物。更好的化合物是式中的R是一被羧基取代的烷基的化合物，而其中R系一被羧基取代的丙基则属量佳者。当R基团中拥有不对称碳原子时，现在的化合物就可以有光学异构体存在。这些光学异构体及其混合物的任何一种均包括于本专利技术的范围中。“受保护的羧基”包括酯化了的羧基。其酯残基包括，例如，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，苯基低级烷基，苯甲酰甲基(phenacyl)之类。“受保护的氨基”包括用氨基的常规保护性基团所保护的氨基，例如，由甲酰基、低级烷醇酰基、低级烷基、低级烷氧化羰基或苯基低级烷氧化羰基所保护的氨基。它们之中，较好的是由甲酰基、低级烷醇酰基或低级烷基所保护的氨基。“受保护的羟基”包括，由常规保护性基团所保护的羟基，例如由一低级烷氧化羰基、一卤代低级烷氧化羰基，一苯基低级烷基、一三个低级烷基甲硅烷基的基团或苯基低级烷氧化羰基的基团所保护的羟基。本专利技术的化合物可以游离形式或在药学上采用的盐的形式用作药物。其药学上采用的盐是，例如，无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐等)，有机酸盐(例如低级烷基磺酸盐、乙酸盐等)，碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐等)之类。化合物及其药学上采用的盐可通过口服或非胃肠道途径给药，以常规药剂形式使用，例如片剂、粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂之类，必要时，可与药学上采用的载体、稀释剂或分散剂进行混合而使用。本专利技术的化合物的剂量视给药途径、病人的年龄、体重及病情而定，但一般系在约0.1-50毫克/公斤/天的范围内，而较好的则系在1-10毫克/公斤/天的范围内。通过使9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与一式的羧酸化合物或其盐或其反应活性衍生物其中R1系一取代的低级烷基，一取代的或未取代的低级烷氧基或一杂单环基团，并且当所述的这些基团的取代基拥有一氨基、羧基或羟基时，这些取代基都可以任意受到保护，反应从而得到一式的椭圆玫瑰树碱衍生物 其中R1的规定同上，当R1具有一受保护的氨基、一受保护的羧基或一受保护的羟基时，则接着需要时再对化合物进行去保护反应以除去这些保护基团，从而制得本专利技术的式化合物。9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与游离的化合物或其盐的反应可在有缩合剂或无缩合剂存在下在一适当溶剂中进行。此溶剂包括对反应无影响的任何溶剂，例如丙酮、二甲基甲酰胺之类、缩合剂包括，例如，二环已基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑之类。另一方面，9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与化合物的反应活性衍生物的反应可在有或无酸受体的存在下适当的溶剂中进行。酸受体包括无机或有机碱化合物，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、吡啶、三低级烷胺等。羧酸化合物的反应活性衍生物是，例如，酰卤(如酰氯等)，酸酐、活性酯之类。溶剂可以是对反应无影响的任何溶剂。上述反应在冷至微温的温度下(例如20-50℃)进行则更好。当羧酸化合物或其反应活性衍生物拥有受保护的氨基受保护的羧基或受保护的羟基时，保护基团可以是对氨基、羧基、或羟基的相关的任何常规保护基团。氨基的保护基团是，例如，甲酰基、低级链烷醇酰基、低级烷基、低级烷氧化羧基及苯基低级烷氧化羰基。羧基的保护基团是诸如低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、苯甲酰甲基(phenacyl)之类的酯残基。羟基的保护基团是，例如，低级烷氧化羰基、卤代低级烷氧化羰基、苯基低级烷基、三低级烷基甲硅烷基、苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式［Ⅰ］系椭圆玫瑰树碱衍行生物或其药学上采用的盐：＊＊＊ ［Ⅰ］其中Ｒ是取代的低级烷基，取代的或未取代的低级烷氧基或单杂环基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：原健二，原田直之，尾崎邦彦，大桥元明，小田晃司，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]