具有金属肽酶抑制活性的硫醇衍生物制造技术

式Ⅰ化合物和其药物可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ是巯基或在生物中可转化成巯基的Ｒ↓［４］ＣＯＳ； Ｒ↓［１］是直链或支链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基或芳基或在烷基部分具有从１到６个碳原子的芳烷基基团，其中芳基是苯基或具有１或２个选自氮、氧和硫的杂原子的５或６元杂芳基，其可被１或多个取代基取代或不取代，相同的或不同的，取代基选自卤素原子、羟基基团、烷氧基、烷基、烷硫基、在烷基部分具有从１到６个碳原子的烷基磺酰基或烷氧基羰基基团、含１或多个氟原子的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基基团、羧基基团、硝基基团、氨基或氨基羰基基团、酰氨基基团、氨基磺酰基基团、在烷基部分具有从１到６个碳原子的单－或二－烷基氨基或者单－或二－烷基氨基羰基基团； Ｒ↓［２］是氢原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基基团； Ｒ↓［３］是由具有１或２个选自氮、氧和硫的杂原子的５或６元芳杂环取代的苯基，作为苯基和杂环基团，可以被一或多个取代基取代或不取代，可以相同或不同，如对Ｒ↓［１］所指出的； Ｒ↓［４］是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基基团或苯基基团； 用星号标记的碳原子是立体结构中心。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有金属肽酶抑制活性的硫醇衍生物，更具体地，它涉及在治疗心血管疾病中有用的N-巯基酰基苯丙氨酸衍生物。对金属肽酶抑制分子研究的药理学兴趣来自所述酶对心脏循环系统水平所施加的作用。具有血管紧张肽转化酶(ACE)抑制活性的化合物主要用于治疗高血压、心力衰竭和梗死后，因为它们抑制血管紧张肽Ⅱ(一种产生多种升高血压作用的物质)的形成，这是一众所周知的事实。具有内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制活性的化合物用作抗血管收缩剂，因为它们抑制内皮缩血管肽(一种具有血管收缩活性的21氨基酸肽)的形成。相反，具有中性内肽酶(NEP)(也称为脑啡肽酶)抑制活性的化合物作为血管舒张剂是有用的，因为NEP酶不但引起内源脑啡肽酶，而且还引起某些促尿钠排泄因子如心房因子(ANF)(一种由心脏分泌的增加血管舒张和在肾水平上，增加利尿和尿钠排泄的激素)的失活。因此，即使是通过不同的作用机制对心血管系统施加其作用，具有金属肽酶抑制活性的化合物通常是单独或联合用于治疗高血压、肾衰、充血性心力衰竭和局部缺血性心脏病。在金属肽酶的硫醇衍生物抑制剂中，Thiorphan〔(DL-(3-巯基-2-苄基丙酰基)甘氨酸)〕(首先由Roques等人叙述于自然(Nature)，288卷，286-288页，(1980)中)和卡托普利(Merck索引，第十一版，第1773号，267页)分别被看成是NEP-抑制剂和ACE-抑制剂的母体化合物。其它具有硫醇结构的具有金属肽酶抑制活性的分子叙述于文献中。美国专利4，401，677和4，199，512(两者都以E．R．Squibb & Sons，Inc．的名义)分别叙述了具有脑啡肽酶抑制活性和ACE-抑制活性的巯基烷酰基氨基酸。欧洲专利申请0419327(Societe Civile Bioproiect)叙述了分别具有脑啡肽酶和ACE抑制活性的氨基酸衍生物。欧洲专利申请0449523(E．R．Squib & Sohs，Inc．)叙述了具有NEP-抑制活性的巯基或酰基硫代三氟甲基酰胺。国际专利申请WO 93／08162(Rhone-Poulenc Rorer S．A．-Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale(INSERM))叙述了具有混合的ACE／NEP抑制活性的β，β-二取代的α-巯基甲基丙酰基酰胺。欧洲专利申请0524553〔Institut National de la Sante et de laRecherche Médicale(INSERM)〕叙述了具有中性内肽酶和肽基二肽酶A抑制活性的酰基巯基烷酰基二肽。欧洲专利申请0566157(Schering Corporation)叙述了具有NEP-抑制活性的硫醇衍生物如N-巯基酰基氨基酸。具有ACE-抑制和NEP-抑制活性的α-巯基酰基二肽还由S．S．Bhagwat等人叙述于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，7，735-738，1995中。在最后的这一工作中作者得出结论，尽管在具有α-巯基酰基二肽结构的分子中二苯基甲基基团的存在带来了令人感兴趣的混合的ACE／NEP-抑制活性，但二苯基基团被如α-或β-萘基的基团的取代使活性显著丧失。现在我们已发现对血管紧张肽转化酶以及对中性内肽酶(混合的或双重的ACE／NEP抑制活性)具有显著抑制活性的N-巯基酰基苯丙氨酸衍生物，其在治疗心血管病上特别有用。因此，本专利技术的目的是式(Ⅰ)化合物以及其药物可接受的盐 其中R是巯基或在生物中可转化成巯基基团的R4COS基团；R1是直链或支链的C2-C4烷基基团或芳基或在烷基部分具有从1到6个碳原子的芳烷基基团，其中芳基是苯基或具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳杂环，其可被1或多个取代基取代或不取代，相同的或不同的，取代基是选自卤素原子、羟基基团、烷氧基、烷基、烷硫基、在烷基部分具有从1到6个碳原子的烷基磺酰基或烷氧基羰基基团、含1或多个氟原子的C1-C3烷基基团、羧基基团、硝基基团、氨基或氨基羰基基团、酰氨基基团、氨基磺酰基基团、在烷基部分具有从1到6个碳原子的单-或二-烷基氨基或者单-或二-烷基氨基羰基基团；R2是氢原子、直链或支链的C1-C4烷基或苄基基团；R3是由具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳杂环取代的苯基，作为苯基和杂环基团，可以被一或多个取代基取代或不取代，可以相同或不同，如对R1所指出的；R4是直链或支链C1-C4烷基基团或苯基；用星号标记的碳原子是立体结构中心。式Ⅰ的化合物含两个立体结构中心，因此可以立体异构体的形式存在。因此，本专利技术的目的是以立体异构混合物形式和以单一立体异构体形式的式Ⅰ化合物。本专利技术目的式Ⅰ化合物具有混合的ACE／NEP-抑制活性并且可用于治疗心血管疾病。尽管“混合的”和“双重的”的两个术语都无差异地使用，但是在文献中对同时具有ACE和NEP-抑制活性的化合物更普遍地接受术语“双重的”。在本文中，术语“混合的”和“双重的”被认为是等同的。在本说明书中，除非另外指明，对术语直链或支链烷基基团，我们是指烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、叔戊基、正己基和异己基基团；对术语直链或支链烷氧基，我们是指烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；对术语卤素原子，我们是指氟、卤、溴或碘原子；对术语酰基，我们是指从脂肪或芳香羧酸如乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸衍生的酰基基团；对术语含1或2个选自氮、氧和硫中的杂原子的5或6元芳香杂环，我们是指如噻唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪哒嗪和呋喃、选择性地为苯并稠合的。式Ⅰ化合物的药物可接受的盐的例子是与碱金属或碱土金属的盐以及与药物可接受的有机碱的盐。优选的式Ⅰ化合物是其中R3是在4位取代有一杂环基团的苯基的化合物。在此类中更优选的化合物是其中R1表示被一或多个取代基取代或不取代的芳烷基的式Ⅰ化合物，相同的或不同的，取代基选自卤素原子、羟基、烷基或烷氧基。在此类中更进一步优选的化合物是其中R1表示被一或多个取代基取代或不取代的苯基烷基的式Ⅰ化合物，相同的或不同的，取代基选自卤素原子、羟基、烷基或烷氧基。优选的式Ⅰ化合物的药物可接受的盐的例子是与碱金属如钠、锂和钾的盐。对本领域中熟练技术人员很清楚地是其中R是在生物体中可转化成巯基基团的R4COS的式Ⅰ化合物和其中R2是烷基或苄基基团的式Ⅰ化合物是其中分别R是巯基(R=SH)或R2是氢原子(R2=H)的相应的式Ⅰ化合物的生物前体(前体药物)。本专利技术目的的优选的式Ⅰ化合物的特定的例子是N-(3-苯基羰基硫代-2-苯基甲基丙酰)-4-(2-噻唑基)-苯丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫代-2-苯基甲基丙酰)-4-(2-吡啶基)-苯丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫代-2-苯基甲基丙酰)-4-(3-吡啶基)-苯丙氨酸苄酯；N-(3-苯基羰基硫代-2-苯基甲基丙酰)-4-(2-呋喃基)-苯丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫代-2-苯基甲基丙酰)-4-(5-嘧啶基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：F·佩拉希尼，M·范图西，G·诺希尼，S·罗马格纳诺，F·森坦戈罗，C·塞莫拉罗，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：