氯雷他定的制备方法技术

描述了制备４－（８－氯－５，６－二氢－１１Ｈ－苯并［５，６］环庚并［１，２－ｂ］吡啶－１１－亚基）－１－哌啶羧酸乙基酯（氯雷他定）的方法和新颖的噁唑啉中间体。该方法开始于２－（４，４－二甲基－４，５－二氢噁唑－２－基）－３－甲基吡啶，它是一种得到氯雷他定的新中间体。使２－（４，４－二甲基－４，５－二氢噁唑－２－基）－３－甲基吡啶与３－氯苄基氯缩合，将所得产物用４－氯－Ｎ－甲基哌啶的格利雅试剂处理。得到［３－［２－（３－氯苯基）乙基］吡啶－２－基］－１－（甲基哌啶－４－基）甲酮，随后水解。从最后这种化合物开始，有可能利用已知方法得到氯雷他定。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6－二氢－11H－苯并环庚并吡啶－11－亚基)－1－哌啶羧 ...的制作方法
本专利技术涉及制备氯雷他定的方法，它是一种具有抗组胺活性的医药产品。氯雷他定是4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并环庚并吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙基酯(The Merck Index，12th ed.，5608，p.953)。更具体而言，本专利技术涉及从新颖的中间体2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶合成氯雷他定的方法。Schering专利US 4,282,233第一次描述了氯雷他定。在所述专利中，氯雷他定的合成开始于8-氯-11-(1-甲基亚哌啶-4-基)-6，11-二氢-5H-苯并环庚并吡啶a)，它与氯甲酸乙酯在苯中反应。流程1阐述该反应。流程1 检索关于氯雷他定合成的专利文献发现，经由两种主要的中间体得到化合物a)。第一种是式b)的吡啶-2-基]-1-(甲基哌啶-4-基)甲酮，第二种是式c)的8-氯-5，6-二氢苯并环庚并吡啶-11-酮。 Schering专利US 4,731,447描述了从化合物b)合成化合物a)，前者化合物是从3-甲基-2-氰基吡啶分四步得到的。将化合物b)用Hammett酸度常数低于-12的过酸环化，得到化合物a)。专利US4,731,447进而描述了从3--2-吡啶酰胺合成化合物c)，若为单一的步骤则用过酸处理，若分三个步骤则无需使用过酸。不过，由于它们的化学腐蚀性，在工业上使用过酸是成问题的。Schering专利US 4,659,716描述了从化合物c)合成a)。a)是这样得到的，使化合物c)与4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到8-氯-11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氢-5H-苯并环庚并吡啶-11-醇，随后脱水，得到a)。Schering专利申请WO 00/37457描述了另一种方法，该方法开始于化合物c)，无需经由化合物a)即可得到氯雷他定。在这种情况下，合成经由化合物c)与磷叶立德之间的维蒂希反应；反应生成不稳定的“β-羟基膦酸酯”中间体。由于它的不稳定性，中间体“β-羟基膦酸酯”需要这样稳定化，加入一种质子化剂(水或乙酸)，只有此后借助热分解才能得到氯雷他定。不过，如WO 00/37457所述，所述产物不是纯净形式，而需要蒸馏纯化若干次，最后重结晶，以除去溶剂、化合物c)和含磷化合物的杂质。因而，除了繁琐以外，该方法还牵涉产物的损失。迄今所述的合成因此牵涉多种缺点，包括步骤数量多、使用难以在工业水平上处理的试剂、生成不需要的副反应产物，因此纯化产物或中间体的反应降低了收率。惊人的是，现已发现一种代表本专利技术各方面之一的方法，该方法使得从式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶合成氯雷他定成为可能。 在强碱的存在下，化合物I与3-氯苄基氯反应，得到式II化合物。 在4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂的存在下，在惰性溶剂中，化合物II反应得到化合物III，伴有少量化合物VI。 然后在水解条件下，化合物III以及可能存在的化合物VI转化为中间体b)，最后借助已知方法从所述中间体转化为氯雷他定。流程2 流程2比较了本专利技术客体与Schering所述方法，分别用缩写Z、S1和S2表示。本专利技术的第二方面是由新颖的式I、II和III化合物和它们在氯雷他定制备中的用途所代表的。第三方面是由从化合物I得到中间体b)的方法所代表的，该方法将化合物I在0℃下用二异丙氨基化锂(LDA)处理，然后用3-氯苄基氯处理，得到化合物II。随后将化合物II用4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂处理，生成化合物III，水解后得到中间体b)。本专利技术的第四方面是由相对于流程2方法S1和S2而言的从化合物II得到中间体c)的替代方法所代表的，该方法水解化合物II，得到式IV的3-吡啶-2-羧酸。 化合物IV的酸官能团转化为对应的酰氯，然后经由弗瑞德-克莱福特反应偶联，得到中间体c)。本专利技术的第五方面是合成氯雷他定的方法，该方法按照上述方法制备化合物II得到c)，继之以按照已知技术转化c)为氯雷他定。本专利技术的优选实施方式使用式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶作为起始化合物。显然，噁唑啉类似物的使用落入本专利技术的实质范围之内，例如4-甲基-、4，4-二乙基-或4-乙基噁唑啉，在2位携带相同的取代基。4，4-二甲基噁唑啉(化合物I)的选择仅仅基于方法经济上的考虑。已经发现最有利于得到化合物I的途径已有文章描述(Fryzuk M.D.，Jafarpour L.and Rettig S.J.，TetrahedronAsymmetry，1998，9，3191)。这篇文章描述了得到2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶的实验条件。后者化合物是这样得到的，在没有溶剂的存在下，使用无水ZnCl2作为催化剂，使2-氰基-3-甲基吡啶与1，1-二甲氨基乙醇在140℃下反应15小时。在强碱，优选二异丙氨基化锂(LDA)的存在下，所得化合物I与3-氯苄基氯或其类似物反应(见流程3)。反应是在惰性溶剂中进行的(THF、甲苯、二乙基醚或己烷)；四氢呋喃(THF)和-15℃与25℃之间、优选-5℃与+5℃之间的温度是特别优选的，得到式II的3--2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶。流程3 在THF中，在-40℃与0℃之间、优选-20℃与-10℃之间的温度下，化合物II与按照标准方法制备的4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到式III的3--2-吡啶。格利雅试剂向化合物II的加成作用是选择性发生的，因此正如流程2所见到的，避免了额外的步骤，然而该步骤正是Schering方法S1所必需的。最后，化合物III可以借助水解作用转化为b)，按照已知技术从这种产物得到氯雷他定。现在给出下列实验性实施例，目的是更清楚地阐述专利技术，而不是限制其范围。实施例12-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶的合成 将100g(0.847mol)3-甲基-2-氰基吡啶、151.08g(1.695mol)2-甲基-2-氨基丙醇和5.77g无水ZnCl2(0.042mol)置于300ml夹套式反应器内，温度升至140℃(在约60℃时，得到一种溶液)，在140℃下维持15-18小时。在反应期间，有氨气放出，收集在稀盐酸收集器中。借助TLC监测反应的结束。在反应结束时，将混合物冷却至60℃，此时通过古氏坩锅过滤，得到约196.06g白色的盐。然后继续冷却至室温。加入250g甲苯和99g饱和NaCl溶液。水相用甲苯反萃取，合并有机相，然后再次洗涤，从而除去未反应的二甲氨基乙醇。蒸发甲苯溶液，得到166.5g淡红色油状物，化合物I的HPLC纯度(titre)为95.3％，其余由式V化合物组成。 在-5℃下，在CH2Cl2中用甲磺酰氯和三乙胺处理，化合物V可以进而转化为噁唑啉。还可以在105-112℃和1.5mmHg下蒸馏化合物I，得到噁唑啉纯度＞97％。收率98.5％。化合物I1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.52(dd，J＝4.3 and 1.8Hz，1H)；7.57(dd本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成氯雷他定的方法，该方法在于ａ）在强碱的存在下，使式Ⅰ的２－（４，４－二甲基－４，５－二氢噁唑－２－基）－３－甲基吡啶＊＊＊Ⅰ与３－氯苄基氯反应，得到式Ⅱ的３－［２－（３－氯苯基）乙基］－２－（４，４－二甲基－ ４，５－二氢噁唑－２－基）吡啶＊＊＊Ⅱｂ）在惰性溶剂中，使化合物Ⅱ与４－氯－Ｎ－甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到式Ⅲ的３－［２－（３－氯苯基）乙基］－２－［４，４－二甲基－２－（１－甲基哌啶－４－基）噁唑烷－２－基］吡啶　 　＊＊＊Ⅲｃ）水解化合物Ⅲ，得到式ｂ）中间体＊＊＊ｂ它通过已知方法转化为氯雷他定。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：V卡纳塔，L克塔卡，I米歇勒托，S泊里，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]