制备硝基烯烃的方法技术

本发明专利技术描述了硝化式（Ｉ）共轭烯烃以获得相应的β－硝基烯烃的方法，其中Ｒ、Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］、Ｒ＃－［３］和Ｒ＃－［４］具有说明书中给出的含义，其特征在于，所用的硝化剂是在氧化剂存在下的无机亚硝酸盐和碘的混合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，更具体来说，本专利技术涉及通过在碘和氧化剂存在下将共轭烯烃与亚硝酸盐反应来制备共轭β-硝基烯烃的方法。共轭β-硝基烯烃是广泛使用的合成中间体，因为它们易于转化成多种不同的化合物。例如，可提及β-硝基苯乙烯，其是用于制备几种苯乙胺和杀真菌剂的中间体(《化学文摘》(Chemical Abstracts)，vol.118，no.38576k)；2-硝基二氢萘，其是合成2-氨基四氢萘的关键中间体(Debasis Ghosh等人，《合成》(Synthesis)，1996，p.195-197)；和8-氟-3-硝基-2H-色烯-5-甲酰胺，其是制备(R)-3-二环丁基氨基-8-氟色满-5-甲酰胺—一种用于治疗中枢神经系统障碍的化合物—中间体(WO 98/46586-Astra Aktiebolag)。用亚硝酸盐和碘将烯烃硝化是文献中已知的。该方法预见了使用亚硝酸银和碘的混合物作为硝化剂。Hassner等人的文章发表之后，出版了试图改善硝化条件的几篇文章。wing-Wah Sy等人描述了用亚硝酸银和碘硝化取代的烯烃的方法，其与Hassner等人的方法的唯一不同之处在于，使用较高摩尔量的亚硝酸银，之后其摩尔量与碘相等。Jew等人用亚硝酸钠代替亚硝酸银，并且相对于每1摩尔苯乙烯，分别使用2摩尔碘和4摩尔亚硝酸银。在已经提及的Debasis Ghosh等人的文章中，是在相转移催化剂存在下使用亚硝酸钾，并超声处理以提高亚硝酸根离子的溶解度。使用不同量的碘进行评价，以优化产率，并且所报道的一般方法预见到了相对于每1摩尔烯烃分别使用2.6亚硝酸盐和2.75摩尔碘。很明显，文献中描述的硝化烯烃的方法所表现出的缺点是，使用大量碘显著降低了反应生产率，这是因为碘的高分子量使得在反应结束时必须用亚硫酸氢盐处理以将所有过量碘转化成碘化物，这特别麻烦，并且带来了将碘化物从废水中除去的问题。我们已经发现，通过向含有烯烃、亚硝酸盐和碘的反应混合物中加入氧化剂，可显著减少硝化共轭烯烃所用的碘的量。因此，本专利技术的目的是硝化式(I)共轭烯烃 其中R是氢原子、任选取代的苯基、直链或支链C1-C4烷基；R1是氢原子或直链或支链C1-C4烷基，任选被OH或C1-C4烷氧基取代；R2、R3和R4相同或不同，并选自氢原子和卤素原子、直链或支链C1-C4烷基或烷氧基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基和烷基羰基氧基，其中所述基团在烷基部分中具有1-4个碳原子；或者R2、R3和R4中呈邻位的两个形成亚甲二氧基；或者R1与R2一起形成与芳环稠合并任选含有氧原子的5-7元环系；或者R1与R一起形成5-7元环系；以生成式(II)β-硝基烯烃的方法， 其中R、R1、R2、R3和R4具有上述含义；其特征在于，所用的硝化剂是在氧化剂存在下的无机亚硝酸盐和碘的混合物。本专利技术硝化方法能够在温和的条件下以良好产率获得β-硝基烯烃。在本申请上下文中，除非另有说明，否则直链或支链C1-C4烷基是指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的烷基；直链或支链C1-C4烷氧基是指选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基的烷氧基；卤素是指氟、氯、溴和碘。取代的苯基是指被一个或多个选自R2、R3和R4所指基团的取代基取代的苯基。对于本领域技术人员来说显而易见的是，芳环上的取代基应当与所用的反应条件相容。用于本专利技术硝化方法的式I化合物是已知的。式I化合物的优选实例是任选在芳环上被1-3个甲氧基或被亚甲二氧基取代的苯乙烯，任选被甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、羧基、甲氧基羰基、或亚甲二氧基取代的二氢萘，或任选被甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基或甲基氨基羰基取代的苯并吡喃。特别优选的是将式(I-A)化合物硝化 其中R3A和R4A相同或不同，并且是氢原子、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、羧基、甲氧基羰基，或者一起形成亚甲二氧基；R具有上文所述含义；和将式(I-B)化合物硝化 其中R3B和R4B相同或不同，并且是氢原子、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基或甲基氨基羰基；R具有上文所述含义；以获得相应的式(II-A) 和式(II-B)硝基衍生物 其中R、R3A、R3B、R4A和R4B具有上文所述含义。可用于本专利技术方法中的无机亚硝酸盐的实例有亚硝酸银、亚硝酸钠和亚硝酸钾。亚硝酸钠是优选的。相对于式I化合物，亚硝酸盐是过量的，相对于每1摩尔欲硝化的化合物，亚硝酸盐的量一般不低于2摩尔。相对于每1摩尔式I化合物，亚硝酸盐的用量优选为2-4摩尔。本专利技术的最显著特征是碘的用量。实际上，存在氧化剂使得碘的用量能显著下降，通常下降至，相对于每1摩尔式I化合物，等于或低于1摩尔碘，优选相对于每1摩尔欲硝化的底物，使用0.1-0.8摩尔碘。如已经所强调的那样，显著降低了进行硝化所需的碘的量使得本专利技术方法具有这样的优点，即提高了生产率，和简化了反应混合物的后处理。这主要是指通常用亚硫酸氢盐进行的后处理以除去仍然存在的碘，但是这可由本专利技术方法避免。通过比较在实施例2中描述的硝化和如在已经提及的WO 98/46586(参见特别是第12页中的实施例)中描述的依据现有技术进行的对同一反应物的硝化，本专利技术方法的优点特别明显。实际上，通过依据本专利技术方法，以三倍的产率获得了硝基衍生物。一般情况下，缓慢地、通常用3-4个小时将氧化剂加到含有亚硝酸盐、碘和式I化合物的反应混合物中。假定的氧化剂的作用是，将在依据下述反应方案中形成的碘化物氧化其中AlkH代表式I化合物，由此形成其量足以进行硝化反应的碘。另一优点是，使用氧化剂，可通过将碘化物氧化在原位制得碘。可用于这样的目的的碘化物一般是碱金属碘化物、优选碘化钾。可用于本专利技术方法的氧化剂的具体实例是过酸例如过乙酸和间氯过苯甲酸、氧过氧化物和无机亚硝酸盐，它们任选彼此混合使用。很明显，当使用无机亚硝酸盐作为氧化剂时，优选使用存在于硝化混合物中的同一无机亚硝酸盐。氧化剂必须在酸性环境中使用，优选在低于5的pH下使用。根据所选的氧化剂，可能还需要加入酸化剂以使pH达到所需值。当使用酸性不够强的过酸例如过乙酸时，适于在具有酸性溶剂、优选乙酸的溶液中使用氧化剂。类似地，当使用氧过氧化物(oxygenperoxide)或无机亚硝酸盐作为氧化剂时，优选使用乙酸。使用已经可在市场上获得的过乙酸、氧过氧化物(oxygenperoxide)、乙酸和水的混合物(Oxistrong-Ausimont)是特别有利的。很明显，氧化剂的量与碘的用量相关，优选稍微过量。当在反应介质中使用碘化物来直接形成碘时，需要较高量的氧化剂来进行碘化物的初始氧化。本专利技术方法是在合适的有机溶剂存在下进行的，所述有机溶剂是根据式I化合物的溶解性选择的，但对于完成本专利技术方法并不是关键。合适的溶剂的实例有酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯，芳族烃例如甲苯和二甲苯，氯代烃例如二氯甲烷和1，2-二氯丙烷，和醚例如叔丁基甲基醚。当反应混合物含有水时，加入相转移催化剂是有用的。温度也不是关键参数。优选使用20℃-70℃的温度。更优选的温度是40℃-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
硝化式（Ⅰ）共轭烯烃 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ是氢原子、任选取代的苯基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［１］是氢原子或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，任选被ＯＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同，并选自氢原子和卤素原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或烷氧基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基和烷基羰基氧基，其中所述基团在烷基部分中具有１－４个碳原子；或者Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中呈邻位的两个形成亚甲二氧基；或者Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］一起形成与芳环稠合并任选含有氧原子的５－７元环系；或者Ｒ↓［１］与Ｒ一起形成５－７元环系； 以生成式（Ⅱ）β－硝基烯烃的方法， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］具有上述含义； 其特征在于，所用的硝化剂是在氧化剂存在下的无机亚硝酸盐和碘的混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M派奥克奇，A贝利，F庞吉尼，M威拉，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]