具有抗炎活性的大环内酯化合物制造技术

本发明专利技术描述了具有抗炎活性的大环内酯化合物，更具体地是在３位缺乏克拉定糖的具有抗炎活性的大环内酯衍生物、其药学上可接受的盐和含其作为活性成分的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗炎活性的大环内酯化合物，更具体地涉及在3位缺乏克拉定糖的具有抗炎活性的大环内酯衍生物、其药学上可接受的盐和含有其作为活性成分的药物组合物。已知许多抗生素、特别是有14个环原子的红霉素基大环内酯类除具有抗菌活性外，还具有抗炎性能(《临床免疫疗法》，(1996)，6，454-464)。红霉素是一种天然的大环内酯(《默克索引》XIII版，No.3714，p.654)，临床上已经广泛用于治疗由革兰氏阳性菌、多种革兰氏阴性菌和支原体属所导致的感染。最近，科学界的兴趣已转向红霉素及其衍生物的抗炎与免疫调制性能(《抗微生物化学疗法杂志》(1998)，41，增刊B，37-46)。该活性在临床研究和体内与体外实验中都得到很好证明。例如，已发现大环内酯在对炎性疾病的治疗中有效，例如泛细支气管炎(《Thorax》(1997)，52，915-918)、支气管哮喘(《Chest》(1991)，99，670-673)和囊性纤维化(《柳叶刀》(1998)，351，420)，无论在炎症的动物模型，例如酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎(《抗微生物化学疗法杂志》(1992)，30，339-348)和内毒素诱导的大鼠气管嗜中性粒细胞聚集(《抗微生物剂和化学疗法》(1994)，38，1641-1643)，还是对免疫系统细胞的体外研究，例如嗜中性粒细胞(《免疫学杂志》(1997)，159，3395-4005)和T-淋巴细胞(《生命科学》(1992)，51，PL231-236)，或者对细胞因子的调制的体外研究，例如白介素8(IL-8)(《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》(1997)，156，266-271)或白介素5(IL-5)(专利申请EP 0775489和EP 0771564，TaishoPharmaceutical Co.，Ltd.)。当对患哮喘病患者使用大环内酯化合物时，由于大环内酯化合物与嗜中性粒细胞间的相互作用，会伴有支气管分泌过多和过敏性的降低(Inflammation，Vol.20，No.6，1996)；此相互作用被认为阻止了支气管哮喘发病机理中涉及的许多生物活性脂类表达其促炎的膜去稳定活性。大环内酯对常规抗炎药、例如皮质甾类已经证明无效的疾病的特有治疗功效(《Thorax》(1997)，52，915-918，已被引用)证实了这类新颖、潜在的抗炎药的重要性。然而，常规大环内酯具有强抗菌活性的事实不容许其更广泛地用于不是由致病微生物引起的炎性过程的长期治疗，因为这会导致抗性菌株的迅速产生。因此，需要具有大环内酯结构的新物质，该物质显示抗炎活性，同时没有抗生素特性。为了更清楚起见，给出了红霉素的结构式，其中标示出本专利申请中所采用的编号。 文献中描述了许多类具有抗菌活性的红霉素化合物，其特征是具有较高的酸稳定性，因此具有较好的药物代谢动力学特性。以Zambon Group名义申请的专利WO96/18633公开了对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有抗菌活性的9-红霉素A化合物。用于细菌感染治疗的衍生自红霉素、在3’位被修饰和6-O-被取代的ketolides公开于以Abbott Laboratories名义申请的专利WO99/16779中。在3位被酯化和3’位被修饰的9-肟基红霉素化合物可用作抗细菌剂和抗溃疡剂，公开于专利申请 JP2001181294(HokurikuPharmaceutical Co.)。在文献所述大环内酯化合物中，只有很少数是3’-脱二甲基氨基-9-肟基衍生物。专利申请EP 02545 34(Robinson，William S.)要求保护一大类大环内酯化合物，其中公开了erythronolide A 9-O-甲基肟和红霉素A的9-肟基衍生物，包括3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-O-甲基肟。上述专利申请要求保护具有抗病毒活性的化合物。3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-肟和erythronide A 9-肟公开于美国专利3928387(Hoffmann-La Roche Inc.)，作为中间体可用于制备抗生素1745A/X。文献中描述了许多类具有抗炎活性的红霉素化合物。例如，以Taisho名义申请的上述欧洲专利中要求保护在3、9、11和12位被修饰的红霉素化合物作为IL-5合成的有效抑制剂。以Smith-Kline Beecham Corporation名义申请的WO 92/16226要求保护红霉素作为抗炎药的用途，它通过抑制哺乳动物mdr-P糖蛋白来减少白介素1的释放而发挥作用。具有抗炎活性并且缺乏抗生素活性的3’-脱二甲基氨基-9-肟基大环内酯化合物公开于以Zambon Group名义申请的专利WO00/42055中。大环内酯化合物对抗炎活性做出的有效贡献可以追踪由它们对嗜中性粒细胞的许多代谢功能造成的变化。特别是，在许多研究中，已证明大环内酯化合物干预胞吐作用和多形核白细胞(PMNL)产生氧化物质。关键的结构元素在调节上述嗜中性粒细胞的代谢功能活性中的作用要归因于大环内酯化合物环3位上L-克拉定糖的存在。根据上述文章，该糖的作用可能与此糖在大环内酯化合物的细胞摄取中的重要性或其与嗜中性粒细胞的代谢活动涉及的细胞靶标的相互作用相关。为证明此观点，此中性糖L-克拉定糖与其包含在较大的大环内酯结构中无关，已被描述为具有显著的抗炎活性。作为治疗炎症的药物，含克拉定糖或L-克拉定糖的药物制剂描述于以Rous sel Uclaf的名义申请的国际专利申请WO97/00684中。我们现已意外地发现，通过从大环内酯衍生物中除去3位上的克拉定糖，可获得具有抗炎活性并且基本没有抗生素特性的化合物。因此，本专利技术的一个目的是提供下式的化合物 其中R是氢原子或甲基；R1是氢原子、N，N-二(C1-C3)烷基氨基、N，N-二(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C3)烷基-N-苯甲基氨基、N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基，N-乙酰基-N-(C1-C3)烷基氨基或下式的链 其中A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，X是O、S、SO、SO2和NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，或者是O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；r是1-3的整数；m是1-6的整数；n是0-2的整数；或R1与R2一起形成键(bond)；R2是氢原子或与R1一起形成键；R3是羟基或与R4一起形成＝N-O-R5基团，和R5是氢原子，直链或支链C1-C5烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或下式的链-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A其中r，m，n，X，Y和A具有上述含义；R4是氢原子或与R3一起形成＝N-O-R5基团，和R5具有上述含义；及其药用可接受的盐，但条件是当R3是羟基并且R2和R4都是氢原子时，R1不是二甲基氨基。其中R是氢原子或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其药用可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ是氢原子或甲基；Ｒ↓［１］是氢原子、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基－Ｎ－氧化物基团、Ｎ－（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｎ－苯甲基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）酰基－Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基，Ｎ－［Ｎ，Ｎ－二甲基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基］乙酰基－Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基或下式的链 ＊＊＊其中Ａ是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子；Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］和ＮＲ↓［６］，Ｒ↓［６］是氢原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［３］烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；Ｙ是Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］基团、五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，或者Ｙ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］具有上述含义；ｒ是１－３的整数 ；ｍ是１－６的整数；ｎ是０－２的整数；或Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］一起形成键；Ｒ↓［２］是氢原子或与Ｒ↓［１］一起形成键；Ｒ↓［３］是羟基或与Ｒ↓［４］一起形成＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↓［５］基团，和Ｒ↓［５ ］是氢原子，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或Ｒ↓［５］是下式的链　 　－（ＣＨ↓［２］）ｒ－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）ｎ－Ａ其中ｒ，ｍ，ｎ，Ｘ，Ｙ和Ａ具有上述含义；Ｒ↓［４］是氢原子或与Ｒ↓［３］一起形成＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↓［５］基团，和Ｒ↓［５］具有上述含义；　 　但条件是当Ｒ↓［３］是羟基并且Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］都是氢原子时，Ｒ↓［１］不是二甲基氨基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M纳波莱塔诺，E莫里吉，A梅雷乌，F奥尔纳格希，G莫拉佐尼，R隆戈尼，C里瓦，L帕凯蒂，F佩拉奇尼，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]