具有抗炎活性的9a-氮杂内酯类制造技术

式Ⅰ的化合物及其药用可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ是氢原子或甲基；Ｒ↓［１］是氢原子、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基－Ｎ－氧化物基团、Ｎ－（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］）酰基－Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基，或与Ｒ↓［２］一起形成位于３’和４’碳原子间的键；Ｒ↓［２］是氢原子或与Ｒ↓［１］一起形成位于３’和４’碳原子间的键；Ｒ↓［３］是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５ ］烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或Ｒ↓［３］是下式的链－（ＣＨ↓ ［２］）ｒ－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）ｎ－Ａ其中Ａ是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↓［６］，Ｒ↓［６］是氢原子、直 链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基羰基、苯甲氧基羰基；Ｙ是Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］基团、五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子，或者代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［６］，其中Ｒ ↓［６］具有上述含义；ｒ是１－３的整数；ｍ是１－６的整数；ｎ是０－２的整数；而且Ｒ↓［３］键接的氮原子可以Ｎ－氧化物形式存在；条件是当Ｒ是氢原子且Ｒ↓［１］是二甲基氨基时，Ｒ↓［３］不是（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［５］）烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗炎活性的大环内酯类化合物，更具体地涉及在3位没有克拉定糖的具有抗炎活性的9a-氮杂内酯类化合物、其药学上可接受的盐和含有其作为活性成分的药物组合物。已知许多抗生素除具有抗生素活性外，还具有抗炎性能(《临床免疫疗法》，(1996)，6，454-464)。阿齐霉素(《默克索引》XIII版，No.917，p.159)是通常被称为氮杂内酯类的一类抗生素大环内酯类的原型，这类化合物被广泛用于治疗上呼吸道和下呼吸道的感染、牙齿口腔感染、皮肤和软组织感染和非淋菌性尿道炎(由沙眼衣原体引起)。与经典的大环内酯相比，氮杂内酯类化合物具有广谱作用，更好的组织渗透性，并且其半衰期使得每日一次给药就足够了。最近，科学界的兴趣已转向大环内酯抗生素的免疫调节与抗炎活性(《抗微生物化学疗法杂志》(1998)，41，增刊B，37-46)。这些活性已通过临床研究和体内与体外实验得到很好的证实。已证实大环内酯对炎性疾病的治疗有效，例如泛细支气管炎(《Thorax》(1997)，52，915-918)、支气管哮喘(《Chest》(1991)，99，670-673)和COPD(《CHEST》2001，120，730-733)，特别是已证实阿齐霉素能有效改善患囊性纤维化的患者的肺功能。已发现大环内酯的体外活性对于调节免疫系统的某些细胞如嗜中性白细胞(《免疫学杂志》(1997)，159，3395-4005)和T-淋巴细胞(《生命科学》(1992)，51，PL 231-236)的代谢功能方面，和调节炎症介质如白介素8(IL-8)(《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》(1997)，156，266-271)或白介素5(IL-5)(专利申请EP0775489和EP0771564，以Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.的名义)方面特别有效。具体地说，嗜中性白细胞构成了在炎症反应最早期在感染或组织损伤部位处募集的第一道细胞防线。嗜中性白细胞在发炎组织中的非生理性聚集、其活化、随后蛋白酶释放和氧的活性代谢物的产生增加表征了炎症反应的一些形式，这些形式在大多数情况下退变成病理情况。因此，尽管嗜中性白细胞是免疫防御和炎性过程中所必需的，但已知其参与源自大多数慢性炎症和局部缺血再灌注损伤的病理中(Inflammation and Fever；Viera Stvrtinovà，Jan Jakubovsky和Ivan Hùlin；Academic Electronic Press，1995)。同一文献描述了已证实嗜中性白细胞的功能改变对其产生和/或发展的影响的病理情况这些包括动脉粥样硬化、局部缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎、自身免疫起源的血管炎和肾小球肾炎以及慢性肺部炎症如ARDS(成人呼吸窘迫综合征)。COPD(慢性阻塞性肺病)是一种慢性病，其特征在于由激活的嗜中性白细胞的大量存在引起的肺组织的炎症和进行性破坏，继发金属蛋白酶的释放和氧自由基产生的增加。向患哮喘病患者给药大环内酯化合物时，由于大环内酯化合物与吞噬细胞特别是中性白细胞间的抗氧化和抗炎症相互作用，会伴有分泌过多和支气管过敏性的减轻；此相互作用会阻止支气管哮喘发病机理中涉及的许多生物活性脂类发挥其膜去稳定化的促炎活性(Inflammation，Vol.20，No.6，1996)。在以Pliva名义申请的专利申请HR20010301的说明书中，详细描述了一种已知的抗菌剂阿齐霉素的抗炎活性。这包括证实了如文献已报道的氮杂内酯类化合物在体外诱发人嗜中性白细胞凋亡的能力和提供了其抗炎活性与对经典大环内酯(具有14个环原子的内酯)所述一致的证据；特别是，已证实阿齐霉素的给药促进人嗜中性白细胞的脱颗粒，抑制在受刺激的嗜中性白细胞中产生活性氧，此外，抑制白细胞介素8的释放，白细胞介素8是一种有效的嗜中性白细胞特异性活化和趋化因子。大环内酯类化合物对传统的抗炎药例如皮质类固醇已证明无效的疾病的特殊治疗效果(《Thorax》(1997)，52，915-918，已被引用)证明这类新颖、潜在的抗炎药的重要性。然而，经典大环内酯具有强抗菌活性的事实不表示它们可更广泛地用于不是由致病微生物引起的炎性过程的长期治疗；事实上这会导致耐药菌株的迅速产生。因此，需要具有大环内酯结构的新物质，该物质在显示抗炎活性的同时没有抗生素特性。文献中描述了一些具有抗炎活性的大环内酯衍生物种类。例如，已引用的以Taisho名义申请的欧洲专利申请要求保护在3、9、11和12位上被修饰的红霉素衍生物作为IL-5合成的有效抑制剂。以萨宝基团名义申请的专利WO00/42055描述了具有抗炎活性而没有抗生素活性的3’-脱二甲基氨基-9-氧亚胺大环内酯化合物。没有克拉定糖和德糖胺的下式的阿齐霉素衍生物 其中R1是氢原子、低级烷基或低级烷酰基；R2、R3和R4彼此可相同或不同，代表氢原子或低级烷酰基；作为抗炎药描述于US 4886792(SourPliva)；此外，同一专利还要求保护上述化合物的合成中的中间体，其中R2是德糖胺，R3和R4都是氢原子，R1具有上述含义。在以Smith-Kline Beecham Corporation名义申请的专利申请WO92/16226中要求保护红霉素作为抗炎药的用途，其通过抑制哺乳动物的糖蛋白mdr-P降低白细胞介素1的释放而发挥作用。在以Pliva名义申请的已引用专利申请HR20010301中要求保护阿齐霉素用于治疗非感染性炎症疾病的用途。此外，用具有经证实的抗微生物活性的物质进行除急性治疗以外的治疗是非常不理想的，因为如上所述，这会引起耐药菌株的迅速产生，并因而阻碍有效的抗生素治疗。现在我们意外地发现通过除去9a-氮杂内酯类3位上的克拉定糖，可获得具有有效的抗炎活性并且实质上没有抗生素特性的化合物。因此，本专利技术涉及下式的化合物 其中R是氢原子或甲基；R1是氢原子、N，N-二(C1-C3)烷基氨基、N，N-二(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基，或与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键；R2是氢原子或与R1一起形成位于3’和4’碳原子间的键；R3是直链或支链C1-C5烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或R3是下式的链-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A其中A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；X代表O、S、SO、SO2、NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子，或者Y代表O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；r是1-3的整数；m是1-6的整数；n是0-2的整数；而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在；及其药用可接受的盐；条件是当R是氢原子且R1是二甲基氨基时，R3不是(C1-C5)烷基。其中R是氢原子，R1是二甲基氨基，R3是低级烷基的式I化合物作为合成中间体描述于以S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·纳波莱塔诺，A·梅雷乌，E·莫里吉，F·奥那吉，G·莫拉佐尼，F·佩拉奇尼，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：