具有抗炎活性的大环内酯制造技术

本发明专利技术记载了一种式Ⅰ的大环内酯化合物，其中Ｘ、Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］具有如说明书中所述定义，和其药学上可接受的盐、含有所述化合物作为活性成分的药物组合物及其在治疗和预防炎性疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术实现思路
本专利技术涉及具有抗炎活性的大环内酯，更具体的涉及具有抗炎活性的无克拉定糖的3′-酰胺大环内酯衍生物、其药学上可接受的盐和含有其作为活性成分的药物组合物。已知的是许多抗生素，尤其是有14个原子的红霉素大环内酯衍生物，除具有抗菌活性之外还具有抗炎性能]。红霉素是一种天然的大环内酯(The Merck Index，XIII edition，n°3714，pag.654)，临床上已经广泛用于治疗由革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌或支原体属所导致的感染。最近，科学界的兴趣已经转向红霉素及其衍生物的免疫调节性能和抗炎活性。已发现大环内酯对炎性病变的治疗有效，例如泛细支气管炎、支气管哮喘和囊性纤维化。已发现大环内酯的体外活性对调节免疫系统的一些细胞例如嗜中性白细胞和T淋巴细胞的代谢功能和调节炎症介质例如白细胞介素8(IL8)或白细胞介素5(IL-5)尤其有效。尤其是嗜中性白细胞，其在炎症反应的最初期阶段构成了感染或组织损伤部位募集的第一道细胞防线。嗜中性白细胞在发炎组织中的非生理聚集、其活化、随后蛋白酶的释放和产生氧活性代谢的增加构成了炎性反应的一些特征形式，这些形式在大多数情况下退变成病理情况。因此，虽然嗜中性白细胞是免疫防御和炎性过程中的关键，但已知的是其参与源于极大部分的慢性炎症病况和局部缺血再灌注损伤的病变(Inflammation and fever；Viera‘Stvrtinovà，Jan Jakubovsky e Ivan Hùlin；Academic Electronic Press，1995)。同一文献报道了已证实嗜中性白细胞的功能改变对其产生和/或发展的影响的病理这些情况包括动脉粥样硬化、局部缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎、牛皮癣、自身免疫起源的血管炎和肾小球肾炎、局限性肠炎和慢性肺炎如ARDS(成人呼吸窘迫综合征)。COPD(慢性阻塞性肺病)是一种慢性病，其特征在于由活化的嗜中性白细胞的大量存在导致的肺部组织的炎症和渐进性的破坏，及随之发生金属蛋白酶的释放和氧自由基产生的增加。由于大环内酯类化合物与吞噬细胞特别是嗜中性白细胞之间进行抗氧化和抗炎症的相互作用，向哮喘患者以大环内酯类化合物给药会伴随有分泌过多的减少和支气管过敏性的减轻；这种相互作用会阻止参与支气管性哮喘发病机理的一些生物活性脂质发挥其膜去稳定化的促炎活性(Inflammation，Vol.20，No.6，1996)。据称长期低剂量地使用红霉素可有效降低哮喘患者的支气管过敏性(Miyatake H.et al Chest，1991，99，670-673，已引证)。在另一研究中证实了对COPD患者使用同样的疗法可显著降低由急性呼吸道感染引起的频率和恶化风险(CHEST 2001，120，730-733)。所产生的结果不能归因于大环内酯的抗生素活性，而是由于炎症细胞因子的表达抑制和释放。根据上述文献，由于存在产生抗病原性菌株的潜在危险，治疗应优选限于具有COPD恶化高风险的患者。大环内酯类化合物在传统的抗炎药物(例如皮质类固醇)治疗被证实无效时的这种特殊治疗效果体现了这类新的、潜在的抗炎药物的重要性。然而，经典大环内酯具有强抗菌活性的事实不表示所述大环内酯可广泛用于非致病微生物引起的炎性过程的长期治疗；事实上这会导致耐药菌株的迅速产生。因此，需要配备具有大环内酯结构的新物质，其具有抗炎活性同时没有抗生素活性。为了清楚，本专利申请中所表示的红霉素结构式的编号如下所示 文献中记载了几类具有抗菌活性的红霉素衍生物。在以Abbott Laboratories的名义申请的专利申请WO 99/16779中，记载了用于治疗细菌感染的红霉素衍生物酮内酯(ketolides)，其在3′位被修饰和6-O-被取代。在专利申请JP2001181294(Hokuriku药物公司)中记载了在3和3′位被修饰酯化的用作抗菌剂和抗溃疡剂的9-肟基红霉素衍生物。在美国专利3,928,387(Hoffmann-La Roche公司)中记载了作为用于制备抗生素1745A/X的中间体的3′-脱二甲基氨基-3′、4′-脱氢红霉素A 9-肟和红诺A 9-肟。在专利申请EP 0254534(Robinson，William S)中记载了很大一类大环内酯化合物，包括红诺霉素A 9-O-甲基肟和9-肟基红霉素A衍生物例如3′-脱二甲基氨基-3′、4′-脱氢红霉素A 9-O-甲基肟。上述专利申请要求保护具有抗病毒活性的化合物。此外，在文献中还记载了许多类具有抗炎活性的红霉素衍生物。例如，在已提到的Taisho欧洲专利申请中要求保护在3、9、11和12位置被修饰的红霉素衍生物，其作为IL-5合成的强抑制剂。以Smith-Kline Beecham公司名义申请的专利申请WO92/16226要求保护红霉素作为抗炎药物的用途，其是通过抑制哺乳动物mdr-P糖蛋白来减少白细胞介素1的释放来起作用的。在以Zambon集团名义申请的专利申请WO00/42055中记载了具有抗炎活性的3′-脱二甲基氨基-9-肟基大环内酯，其不具有抗生素活性。如前所述，大环内酯化合物对抗炎活性的有效性可归因于对嗜中性白细胞产生的某些代谢功能的修饰。在大环内酯衍生物环上的3位置存在的L-克拉定糖在调节上述嗜中性白细胞的代谢功能活性中起着关键结构的作用因此，该糖的活性可能既与其在大环内酯化合物的细胞摄取中的重要性有关也与嗜中性细胞代谢活性涉及的细胞靶标的相互作用有关。据称同一中性L-克拉定糖具有良好的抗炎活性。以Roussel Uclaf名义申请的国际专利申请No.WO97/00684公开了治疗炎性病症的含克拉定糖或L-克拉定糖作为活性成分的药物组合物。现在，我们已惊奇地发现无克拉定糖部分的新的3′-酰胺大环内酯衍生物具有抗炎活性并基本上不具有抗生素活性。因此，本专利技术的目的是下式化合物和其药学可接受的盐。 其中X是-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝)-N-、-SO2-或-SO2-N-基；R是氢原子或甲基；R1是氢原子或(C1-C3)-烷基；R2是氢原子，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C5-C7)-环烷基、苯基或具有选自氮、氧和硫中的一至三个杂原子的五-或六-元杂芳基、苯基-(C1-C4)-烷基或杂芳基-(C1-C4)-烷基、它们任选被1至3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素中的取代基取代，或为下式的链-(CH2)r-Y-(CH2)m-A其中A是苯基或具有选自氮、氧和硫中一至三个杂原子的五-或六-元杂芳基，上述任一基团任选被1至3个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和卤素中的取代基取代；Y代表O，S或NR6，其中R6是氢原子，直链或支链的(C1-C3)烷基，(C1-C3)-烷氧羰基或苄氧羰基；r是包含1至3的整数；m是包含0至3的整数；R3是羟基或R3与R4一起形成(＝O)基团或＝N-O-R5基团，其中R5是氢原子、(C1-C4)-烷基、苄基或-X-R2基，其中X和R2具有上述相应定义；R4是氢原子或R4与R3一起形成(＝O)基团或＝N-O-R5基团，其中R5具有上述定义；此外当X为-C(＝O)-基团，R1是(C1-C3)-烷基和R3是羟基或R3与本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ是－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝）－Ｎ－、－ＳＯ↓［２］－或－ＳＯ↓［２］－Ｎ－基；Ｒ是氢原子或甲基；Ｒ↓［１］是氢原子或（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［３］）－烷基；Ｒ↓［２］是氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）－环烷基、苯基或具有选自氮、氧和硫的一至三个杂原子的五－或六－元杂芳基，苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［４］）－烷基或杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，任选被１至３个选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和卤素的取代基取代，或为下式的链：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ Ａ其中Ａ是苯基或具有选自氮、氧和硫的一至三个杂原子的五－或六－元杂芳基，上述任一基团任选被１至３个选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基和卤素中的取代基取代；Ｙ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［６ ］，其中Ｒ↓［６］是氢原子、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧羰基或苄氧羰基；ｒ是包含１至３的整数；ｍ是包含０至３的整数；Ｒ↓［３］是羟基或Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］一起形成（＝ Ｏ）基团或＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↓［５］基团，其中Ｒ↓［５］是氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苄基或－Ｘ－Ｒ↓［２］基团，其中Ｘ和Ｒ↓［２］具有上述相应定义；Ｒ↓［４］是氢原子或Ｒ↓［４］与Ｒ↓［３］一起形成（＝Ｏ）基团或＝Ｎ－Ｏ－ Ｒ↓［５］基团，其中Ｒ↓［５］具有上述定义；此外当Ｘ为－Ｃ（＝Ｏ）基团，Ｒ↓［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基和Ｒ↓［３］是羟基或Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］一起形成＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↓［５］基团，其中Ｒ↓［５］不为－Ｘ－Ｒ↓［２］时，Ｒ ↓［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）－烷基或（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］）－烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A梅雷乌，M纳普勒塔诺，F奥纳吉，E莫里吉，F派拉茨尼，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]