本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种包含鲁拉西酮或其盐的缓释混悬剂组合物及其制备方法。所述的缓释混悬剂含有鲁拉西酮或其药物上可接受的盐和缓释微囊包衣材料药物组合物。该制剂有效延长了盐酸鲁拉西酮释放时间，避免了速释制剂引起的血药浓度峰谷现象。本发明专利技术提供了一种制备工艺方便、生产成本低、具有良好口感和释药特性的鲁拉西酮缓释混悬剂，目的在于为患者提供一种服用方便、生物利用度高、释药平缓的含有鲁拉西酮或其药物上可接受的盐的制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种包含鲁拉西酮或其盐的缓释混悬剂组合 物及其制备方法。
技术介绍
鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，其化学名为N--(2R，3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-0- R，2' S，3' R，4' S)-2,3-双 环庚烷二酰亚胺，其化学结构式如下：鲁拉西酮药学上可接受的盐为盐酸盐。2010年10月美国FDA批准日本住友制药公司的 盐酸鲁拉西酮片剂上市，商品名为Latuda，每日一次，用于精神分裂症患者一线治疗。鲁拉 西酮是一种多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显 著疗效，另外鲁拉西酮还可以改善认知功能。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、 脂质（类脂）、ECG和QT间期改变。鲁拉西酮片应与食物同时服用，推荐起始剂量为40mg/ d，有效剂量范围为40-120mg/d，最大推荐剂量为80mg/d。 盐酸鲁拉西酮性质稳定，在长期稳定性(温度30°C，湿度65%)条件下放置六个月、 直接研磨和压片，晶型均未发生改变（CN201310066819. 3)。然而盐酸鲁拉西酮是难溶性药 物，容易产生生物利用度低，溶出释放不完全等问题。目前主要有以下几种解决方法，一种 是制成含有预胶化淀粉，水溶性赋形剂和水溶性聚合物粘合剂的制剂，并对盐酸鲁拉西酮 的平均粒径限制为0. 1-8 μπι (US8729085B2);第二种是将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料一起 进行粉碎，其中鲁拉西酮的平均粒径限制为I-IOym (CN201310749154. 6);第三种是将盐 酸鲁拉西酮与环糊精制备包合物，无需控制粒径（CN201310252726.X);第四种方法是制备 盐酸鲁拉西酮糖精共无定形物，提高药物溶解度（CN201410322607. 1)。由于环糊精包合物 以及无定形物制备繁琐，且收率较低，本研宄中采用将原料药与木糖醇共粉碎的方法，控制 药物粒径为0. 1-8 μ m，制备样品。 现在盐酸鲁拉西酮市售制剂只有普通片，但抗精神病药物普通片剂存在以下缺 点：1、引起食道运动功能障碍和抽吸，从而引发吸入型肺炎，是老年患者尤其是老年痴呆患 者致死的常见原因；2、精神病人在服用普通片时存在依从性差的问题，部分病人会将药片 藏于舌下，待医护人员离开后吐掉，造成"假服药"的现象，极大地影响了药物治疗的效果。 虽然近年来研宄较多的口腔崩解片能部分解决服药依从性差的问题，但是该药物味苦，掩 味困难，口腔崩解片依然不能很好地满足患者需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的 口服缓释混悬剂，有效延长了盐酸鲁拉西酮释放时间，避免了速释制剂引起的血药浓度峰 谷现象，同时改善了药物的不良口感，解决片剂吞咽困难等问题。 为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案如下： 一种盐酸鲁拉西酮缓释混悬剂，由含有盐酸鲁拉西酮与药学上常用的助悬剂、润湿剂、 矫味剂、防腐剂、增塑剂、缓控释高分子微囊材料等添加剂制备而成，有效延长了盐酸鲁拉 西酮释放时间，避免了速释制剂引起的血药浓度峰谷现象。 本专利技术中将盐酸鲁拉西酮包裹于缓释高分子微囊材料中，既能延缓药物释放，达 到长效平缓释药的目的，又能掩盖药物的不良气味，提高患者的顺应性。 所述缓控释高分子微囊材料是聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乳酸、 聚酯类材料中的一种或两种以上的混合物。缓控释高分子材料需溶解于有机溶剂中，然后 加入不良溶剂中，形成微囊，将药物包裹其中。为了提高微囊的柔韧性，微囊材料中还需加 入增塑剂，包括以下物质的一种或一种以上：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、柠檬酸三乙 酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯。 盐酸鲁拉西酮缓释混悬剂由盐酸鲁拉西酮1. 0-6. 0% (w/v)、微囊包衣材料 0· 1-10% (w/v)、增塑剂 0· 1-10% (w/v)、助悬剂 0· 1-20% (w/v)、防腐剂 0· 001-0. 02% (w/ v)、矫味剂1-10% (w/v)、润湿剂(λ 01-0. 2% (w/v)和超纯水制成。 所述的润湿剂为吐温、司盘、泊洛沙姆的一种或两种以上的混合物；所述的助悬剂 为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、 丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、卡拉胶、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、二氧 化硅、卡波姆中的任一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳 汞、尼泊金、三氯叔丁醇、山梨酸中的一种或两种以上的混合物；所述的微囊包衣材料溶剂 为无水乙醇、甲醇、丙酮的一种或两种的混合物。 盐酸鲁拉西酮为难溶性药物，为了挺高生物利用度，本专利技术将原料药与木糖醇共 粉碎，二者的质量比例为1:0. 5-5,且控制药物粒径为0. 1-8 μ m。 本专利技术提供了盐酸鲁拉西酮缓释混悬剂的制备方法，该方法包括以下步骤： (1) 盐酸鲁拉西酮混悬液的制备：将处方量润湿剂加入纯水中，搅拌均匀，然后加入盐 酸鲁拉西酮与木糖醇共粉物，分散； (2) 盐酸鲁拉西酮微囊的制备：将微囊包衣材料及增塑剂搅拌下溶解于溶剂中，得有 机相；将有机相边搅拌边加入药物混悬液中，在30°C水浴中以200rpm转速搅拌，固化3h，过 滤，用纯水洗去未包合的原料药，烘干得到盐酸鲁拉西酮微囊； (3) 盐酸鲁拉西酮缓释混悬剂的制备：在含有助悬剂，矫味剂，防腐剂的溶液中，加入 上述盐酸鲁拉西酮微囊，分散均匀，按每瓶2ml分装，即得盐酸鲁拉西酮缓释混悬剂。【具体实施方式】 实施例1-3 处方组成：制备工艺： (1) 盐酸鲁拉西酮混悬液的制备：将〇. 5g吐温加入200ml纯水中，搅拌均匀，然后加入 盐酸鲁拉西酮与木糖醇（1:1)共粉物40g，分散； (2) 盐酸鲁拉西酮微囊的制备：将25g聚丙烯酸树脂RS及5g柠檬酸三乙酯搅拌下 溶解于500ml乙醇中，得有机相；将有机相边搅拌边加入药物当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸鲁拉西酮缓释混悬剂，其特征在于：由含有盐酸鲁拉西酮与药学上常用的助悬剂、润湿剂、矫味剂、防腐剂、增塑剂、缓控释高分子微囊材料等添加剂制备而成，有效延长了盐酸鲁拉西酮释放时间，避免了速释制剂引起的血药浓度峰谷现象。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：于红霞，马莉，
申请(专利权)人：万特制药海南有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;66
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