【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药化工领域，具体而言，涉及卢非酰胺关键中间体的合成方法。
技术介绍
1、卢非酰胺（rufinamide）是一种抗癫痫药物，由瑞士诺华制药公司开发，于2007年1月在欧盟上 市，商品名为inovelon，2008年11月在美国获批上市，商品名为 banzel。卢非酰胺用于辅助治疗局部癫痫发作和 lennox-gastaut 综合征（lgs），适用于4岁以上的儿童及成年患者。代谢动力学研究表明，卢非酰胺对卡马西平、苯妥英及丙戊酸盐的药物代谢动力学没有影。因此，在与其他抗癫痫药合用时无需调整卢非酰胺的剂量，可联合给药或单独给药。该药的主要不良反应为轻微神经系统症状， 如疲惫、困倦、嗜睡等。
2、卢非酰胺的化学名为:1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺，其结构式如下：
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4、目前文献（us4789680；us8198459；cn105712943；us8183269；ep2230234；wo2012032540；us8884026；wo1998002423；cn109096211；us8871945； res. chem. intermed.2017, 43, 4711；《延边大学医学学报》，2004,27（4），264-266；《中国医药工业杂志》， 2010， 41（4），247-248）报道的卢非酰胺的合成方法主要为以2,6-二氟苄基叠氮（ii）为关键中间体合成。中
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6、专利cn104341360公开了一种以叠氮磷酸二苯酯为叠氮化试剂与2,6-二氟苯甲醇在甲苯中回流6小时进行反应得到中间体ii（如反应式2所示），但该专利未说明和展示关键的辅助试剂。在本领域中常识，将羟基转为叠氮基，以叠氮磷酸二苯酯作为叠氮化试剂，需要在人名（mitsunobu）反应条件进行（额外添加三苯基膦和偶氮二甲酸酯形成具有强碱性的季膦盐瞬态中间体作为羟基受体，叠氮试剂进攻羟基碳原子从而得到叠氮化产物），mitsunobu反应要求无水无氧条件，反应条件苛刻，同时大量mitsunobu反应副产物三苯基氧膦和酰肼化物较难除，其中肼衍生物为具有基因毒性的警示结构杂质，可能对原料药的质量控制产生负面影响
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8、因此，开发一种低毒性、安全可控、操作简便的制备卢非酰胺中间体的方法是十分必要的。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供低毒性、安全可控、操作简便的卢非酰胺中间体2-叠氮甲基-1,3-二氟苯（i）的合成方法，如下述反应式所示：
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3、其中叠氮膦酰(r1r2p(o)n3)试剂 r1=r2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯；磺酰叠氮(r3s(o)2n3)试剂r3=烷基、芳基，优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮
4、（1）方案1：在有机碱作用下，2,6-二氟苄醇（ia）与叠氮试剂在溶媒中反应得到2-叠氮甲基-1,3-二氟苯（ii）；
5、（2）方案2：在碱性化合物的作用下，2,6-二氟苄溴（或氯）（ib）与叠氮试剂在在溶媒中反应下得到2-叠氮甲基-1,3-二氟苯（ii）；
6、（1）将2,6- 二氟苯甲醇（ia）溶于溶剂中，加入有机碱和叠氮化试剂搅拌控温反应；
7、（2）反应结束，反应液被分别加入酸性水溶液和碱性水溶液各洗涤2次。收集有机相并浓缩有机相得到 2-叠氮甲基-1,3-二氟苯（ii）。
8、所述步骤（1）中的溶剂为非质子溶剂，任选正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃，1,4-氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种，优选环己烷。
9、所述步骤（1）中的有机碱任选1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)、1,1,3,3-四甲基胍(tmg)及1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯（tbd）及tbd的1位取代物（如1-甲基tbd、1-乙基tbd）等中的一种或几种，优选dbu。
10、所述步骤（1）中的叠氮化试剂，任选叠氮膦酰试剂r1r2p(o)n3或磺酰叠氮r3s(o)2n3中的一种或几种。其中叠氮膦酰试剂r1=r2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯；磺酰叠氮试剂r3=烷基、芳基，优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。
11、所述步骤(1) 2,6-二氟苄醇、叠氮试剂及有机碱的投料摩尔比例为1:1~10:1.1~10，优选1:1.2:1.5。
12、所述步骤（1）中的反应时间为1~10小时，优选反应时间2~6小时。
13、（1）将2,6- 二氟苄溴（或氯）（ib）溶于溶剂中，加入碱和叠氮化试剂搅拌控温反应；
14、（2）反应结束，加入水或有机溶剂洗涤或萃取3次反应液。收集有机相，浓缩得到收集有机相并浓缩有机相得到 2-叠氮甲基-1,3-二氟苯（ii）。
15、所述步骤（1）中的溶剂，水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环等中的一种或几种与水的混合物，优选反应溶剂为水。
16、所述步骤（1）中的碱任选任选但不限于na2co3、nahco3、k2co3、khco3、csco3、naoh、koh、lioh、ca(oh)2、ba(oh)2、cao、bao、三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(dipea)、三亚乙基二胺（dabco）、四丁基氢氧化铵（tbaoh）等，优选naoh。
17、所述步骤（1）中的叠氮化试剂，任选叠氮膦酰试剂r1r2p(o)n3或磺酰叠氮r3s(o)2n3中的一种或几种。其中叠氮膦酰试剂r1=r2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯；磺酰叠氮试剂r3=烷基、芳基，优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。
18、所述步骤(1) 2,6-二氟苄醇、叠氮试剂及碱的投料摩尔比例为1:1~10:1.1~10，优选1:3:1.5。
19、所述步骤（1）中的反应时间为1~10小时，优选反应时间2~6小时。
20、本专利技术的有益效果：本专利技术解决了卢非酰胺传统合成方法产业化的安全性问题，无需易爆剧毒的叠氮化钠，一步合成合成关键中间体 2-叠氮甲基-1,3-二氟苯，不仅安全性高、绿色环保却且收率和纯度可分别达到85%和97%以上。本专利技术以便宜易得的碱（dbu或naoh）做为叠氮化反应助剂，以工业安全性高、成本低的叠氮膦酸二苯酯（dppa）或苯甲磺酰叠氮（tsn3）作为叠氮化试剂，直接将2,6- 二氟苯甲醇（或2,6-二氟苯苄溴/氯）叠氮化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.卢非酰胺中间体2-叠氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1任选叠氮试剂R1R2P(O)N3或R3S(O)2N3。其中叠氮膦酰试剂R1=R2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯；磺酰叠氮试剂R3=烷基、芳基，优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1的反应是在有机碱作用下进行的，所述有机碱为选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)及1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯（TBD）及TBD的1位取代物（如1-甲基TBD、1-乙基TBD）等中的一种或几种，优选DBU。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1，2,6-二氟苄醇、叠氮试剂及有机碱的投料摩尔比例为1:1~10:1.1~10，优选1:1.2:1.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1中的反应溶媒为非质子溶剂，任选正己烷、环己烷、甲苯、
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1，反应时间为1~10小时，优选反应时间为2~6小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案2任选叠氮试剂R1R2P(O)N3或R3S(O)2N3。其中叠氮膦酰试剂R1=R2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯；磺酰叠氮试剂R3=烷基、芳基，优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案2中的碱为溶水中产生氢氧化物或呈碱性的无机盐或有机胺类化合物。任选但不限于无机盐Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、CsCO3、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、CaO、BaO等中的一种或几种，优选NaOH；任选但不限于有机胺类化物三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三亚乙基二胺（DABCO）、四丁基氢氧化铵（TBAOH）等，优选四丁基氢氧化铵。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案2中的反应媒介为水或有机溶剂或水与有机溶剂混合物，反应溶剂任选水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环等中的一种或几种的混合物，优选反应溶剂为水。
...【技术特征摘要】
1.卢非酰胺中间体2-叠氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1任选叠氮试剂r1r2p(o)n3或r3s(o)2n3。其中叠氮膦酰试剂r1=r2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯；磺酰叠氮试剂r3=烷基、芳基，优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1的反应是在有机碱作用下进行的，所述有机碱为选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)、1,1,3,3-四甲基胍(tmg)及1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯（tbd）及tbd的1位取代物（如1-甲基tbd、1-乙基tbd）等中的一种或几种，优选dbu。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1，2,6-二氟苄醇、叠氮试剂及有机碱的投料摩尔比例为1:1~10:1.1~10，优选1:1.2:1.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方案1中的反应溶媒为非质子溶剂，任选正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃，1,4-氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、石油醚，优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：王清河，郭夏，
申请(专利权)人：万特制药海南有限公司，
类型：发明
国别省市：
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