卢非酰胺中间体2-叠氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法技术

技术编号:40966686 阅读:28 留言:0更新日期:2024-04-18 20:47
本发明专利技术属于药医药化工领域,提供了操作简单、成本低和安全性高的卢非酰胺中间体(2‑叠氮甲基‑1,3‑二氟苯)的合成方法。本发明专利技术以便宜易得的碱(DBU或TBAOH)做为叠氮化反应助剂、以叠氮膦酸二苯酯(DPPA)或苯甲磺酰叠氮(TsN3)作为叠氮化试剂,直接将2,6‑二氟苯甲醇(或2,6‑二氟苯苄溴/氯)叠氮化得到卢非酰胺关键中间体2‑叠氮甲基‑1,3‑二氟苯,收率和纯度可分别达到85%和97%。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药化工领域,具体而言,涉及卢非酰胺关键中间体的合成方法。


技术介绍

1、卢非酰胺(rufinamide)是一种抗癫痫药物,由瑞士诺华制药公司开发,于2007年1月在欧盟上 市,商品名为inovelon,2008年11月在美国获批上市,商品名为 banzel。卢非酰胺用于辅助治疗局部癫痫发作和 lennox-gastaut 综合征(lgs),适用于4岁以上的儿童及成年患者。代谢动力学研究表明,卢非酰胺对卡马西平、苯妥英及丙戊酸盐的药物代谢动力学没有影。因此,在与其他抗癫痫药合用时无需调整卢非酰胺的剂量,可联合给药或单独给药。该药的主要不良反应为轻微神经系统症状, 如疲惫、困倦、嗜睡等。

2、卢非酰胺的化学名为:1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺,其结构式如下:

3、

4、目前文献(us4789680;us8198459;cn105712943;us8183269;ep2230234;wo2012032540;us8884026;wo1998002423;cn109096211;u本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.卢非酰胺中间体2-叠氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法包括:

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方案1任选叠氮试剂R1R2P(O)N3或R3S(O)2N3。其中叠氮膦酰试剂R1=R2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基,优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯;磺酰叠氮试剂R3=烷基、芳基,优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。

3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方案1的反应是在有机碱作用下进行的,所述有机碱为选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)及1,5,7-三叠氮双环(4...

【技术特征摘要】

1.卢非酰胺中间体2-叠氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法包括:

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方案1任选叠氮试剂r1r2p(o)n3或r3s(o)2n3。其中叠氮膦酰试剂r1=r2=烷基、芳基、烷氧基、芳氧基,优选苯氧基即叠氮膦酸二苯酯;磺酰叠氮试剂r3=烷基、芳基,优选对苯甲基即对苯甲磺酰叠氮。

3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方案1的反应是在有机碱作用下进行的,所述有机碱为选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)、1,1,3,3-四甲基胍(tmg)及1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(tbd)及tbd的1位取代物(如1-甲基tbd、1-乙基tbd)等中的一种或几种,优选dbu。

4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方案1,2,6-二氟苄醇、叠氮试剂及有机碱的投料摩尔比例为1:1~10:1.1~10,优选1:1.2:1.5。

5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方案1中的反应溶媒为非质子溶剂,任选正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃,1,4-氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、石油醚,优选...

【专利技术属性】
技术研发人员:王清河郭夏
申请(专利权)人:万特制药海南有限公司
类型:发明
国别省市:

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