【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体合成，具体涉及一种4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮的中间体及其合成方法。
技术介绍
1、专利us2015/111885报道含2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮母核的化合物可作为bromodomain抑制剂，可通过对蛋白质(如组蛋白)的乙酰赖氨酸区域的识别，而用于表观遗传学调控。专利报道异喹啉酮在4-位上被基团如芳基、杂芳基等取代，并且在异喹啉酮的氮原子上被小烷基如甲基取代具有较高的活性。4-位取代的2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮可用于治疗癌症，如淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤等。4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮是合成这些活性化合物重要的中间体，因此该化合物有效经济的的合成方法值得研究。文献报道的合成方法主要是：
2、
3、文献报道的方法中，邻溴苯腈在钯催化下关环生成1-羟基异喹啉(化合物ⅸ)，然后在二氧化铂的催化下还原苯环得到5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物ⅹ)，化合物ⅹ在氢化钠的作用下跟碘甲烷反应得到化合物ⅺ，化合物ⅺ跟溴作用得到4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物ⅰ)，该反应路线用到价格昂贵的钯和铂催化剂，还用到氢化钠和溴素等比较危险的原料等，在工业化生产上造成成本比较高，反应比较难控制。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮的中间体
2、本专利技术提供了一种化合物ⅵ的结构式：
3、
4、化合物ⅳ合成化合物ⅵ的方法，包括：
5、
6、化合物ⅳ合成化合物ⅴ的步骤中，化合物ⅳ与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃。
7、化合物ⅴ合成化合物ⅵ的步骤中，化合物ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃。
8、化合物ⅱ合成化合物ⅵ的方法，包括：
9、
10、化合物ⅱ与化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯。
11、化合物ⅵ合成化合物ⅰ的方法，包括：
12、
13、化合物ⅵ合成化合物ⅶ的步骤中，化合物ⅵ与碱1的摩尔比范围为1:1.3～1.5；所述碱1为氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为5：1；反应温度范围为60～80℃。
14、化合物ⅶ合成化合物ⅰ的步骤中，化合物ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
15、4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物ⅰ)的合成方法如下：
16、
17、以2-氧环己烷羧酸甲酯与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应得到化合物ⅳ，化合物ⅳ与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物ⅴ；化合物ⅴ与甲胺盐酸盐反应得到化合物ⅵ；化合物ⅵ在碱1的作用下水解得到化合物ⅶ；化合物ⅶ与四丁基三溴化铵反应得到化合物ⅰ。
18、其中，化合物ⅱ与化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯；化合物ⅳ合成化合物ⅴ的步骤中，化合物ⅳ与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃；化合物ⅴ合成化合物ⅵ的步骤中，化合物ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃；化合物ⅵ合成化合物ⅶ的步骤中，化合物ⅵ与碱1的摩尔比范围为1:1.3～1.5；所述碱1为氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为5：1；反应温度范围为60～80℃；化合物ⅶ合成化合物ⅰ的步骤中，化合物ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
19、有益效果：
20、本专利技术提供新化合物ⅵ及其合成方法，提供化合物ⅰ合成方法包括以下步骤：以2-氧环己烷羧酸甲酯与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应得到化合物ⅳ，化合物ⅳ与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物ⅴ；化合物ⅴ与甲胺盐酸盐反应得到新化合物ⅵ；化合物ⅵ在碱的作用下水解得到化合物ⅶ；化合物ⅶ与四丁基三溴化铵反应得到化合物ⅰ。本专利技术合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率可达70.4％。
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1.化合物Ⅵ的结构式：
2.一种权利要求1所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃。
4.根据权利要求2所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物Ⅴ合成化合物Ⅵ的步骤中，化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃。
5.根据权利要求2所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯。
7.一种权利要求1所述的化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，其特征在于，包括：
8.根据权利要求7所述的化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，其特征在于，化合物Ⅵ合成化合物Ⅶ的
9.根据权利要求7所述的化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，其特征在于，化合物Ⅶ合成化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
10.一种化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于，包括：
...【技术特征摘要】
1.化合物ⅵ的结构式：
2.一种权利要求1所述的化合物ⅵ的合成方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的化合物ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物ⅳ合成化合物ⅴ的步骤中，化合物ⅳ与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃。
4.根据权利要求2所述的化合物ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物ⅴ合成化合物ⅵ的步骤中，化合物ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃。
5.根据权利要求2所述的化合物ⅵ的合成方法，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的化合物ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物ⅱ与化合物ⅲ合...
【专利技术属性】
技术研发人员：余飞飞，郑行行，黄文飞，袁学松，刘现军，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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