【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体合成，具体涉及一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法。
技术介绍
1、德拉沙星(delafloxacin)由wakunaga制药公司研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素。2017年，美国fda批准德拉沙星(商品名baxdelatm)上市，用于治疗由易感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。跟左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星这些正负电荷中心分离的喹诺酮不同，德拉沙星c7位上的胺碱性不够强，因此，德拉沙星整个分子有弱酸性(pka5.4)，在异噬溶酶体里面(ph 5～5.5)，德拉沙星主要以中性分子形式存在，这有助于其通过细胞膜渗透入细菌内，与其他氟喹诺酮类抗菌药物相比，德拉沙星具有更优异的抗革兰阳性菌活性，研究表明，德拉沙星有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染、获得性肺炎、心内膜炎以及其他重症感染性疾病。
2、3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶作为德拉沙星的重要中间体，由于其分子结构上含氟和氨基，其合成工艺的开发引起化学工作者的关注。
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4、目前已报道的制备3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的方法主要是从2,3,5,6-四氟吡啶作为原料来合成：
5、方法一：journal of fluorine chemistry,2009,130,461-465。文献中作者将2,3,5,6-四氟吡啶和氨水在150℃、高压釜中反应67小时。该方法需要高温高压，对反应釜有强烈的腐蚀性。
6、条件比较苛刻，且收率低，不适合工业化生产
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8、方法二：专利wo200615194。专利中作者以2,3,5,6-四氟吡啶为原料，先和苄胺生成n2,n6-二苄基-3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，然后使用20％氢氧化钯氢化得到目标产物3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，该方法用到价格昂贵的钯催化剂，同时第一步反应中需要150～170℃高温，不适合工业化生产。
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10、方法三：专利cn110218180，我公司报道了以2,3,5,6-四氟吡啶作为原料，通过与磺酰胺的亲核反应得到中间体(ⅵ)，中间体经过脱除反应得到3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶(化合物ⅰ)，虽然该方法步骤容易控制、条件比较温和且收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。但是需要用到2,3,4,5,6-五氟吡啶来制备原料2,3,5,6-四氟吡啶。
11、
12、以上文献报道的方法都要用到原料2,3,5,6-四氟吡啶，需要用到2,3,4,5,6-五氟吡啶，而2,3,4,5,6-五氟吡啶的制备需要用到2,3,4,5,6-五氯吡啶跟氟化钾在高温高压催化剂的条件下进行，反应条件比较苛刻，对设备的要求比较高，造成了成本比较高。
13、
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，本专利技术方法避免了合成条件苛刻的原料2,3,5,6-四氟吡啶，用原料易得的2,6-二氯-5-氟烟酸(化合物ⅱ)为起始物料，降低了设备成本，易于工业化放大生产。
2、本专利技术提供一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，包括：
3、
4、化合物ⅱ合成化合物ⅲ的步骤中，化合物ⅱ与氨甲醇溶液搅拌反应得化合物ⅲ；化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，化合物ⅲ在次氯酸钠与碱的作用下升温反应得化合物ⅳ；化合物ⅴ合成化合物ⅰ的步骤中，在反应高压釜中，化合物ⅴ与氨水升温反应得到化合物ⅰ。
5、化合物ⅱ合成化合物ⅲ的步骤中，所述氨/甲醇溶液浓度为7mol/l；化合物ⅱ与氨的摩尔比为1:1.1～1.3。
6、化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，所述碱为氢氧化钠；化合物ⅲ：次氯酸钠：氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.1:3～3.1。
7、化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，反应温度范围为40～60℃。
8、化合物ⅳ合成化合物ⅴ的步骤中，化合物ⅳ与亚硝酸钠溶液反应至有固体析出，过滤得固体，将氟硼酸分批加入与固体加热反应得化合物ⅴ。
9、化合物ⅳ合成化合物ⅴ的步骤中，化合物ⅳ：亚硝酸钠：氟硼酸的摩尔比为1:1.8～2:9～10。
10、化合物ⅳ合成化合物ⅴ的步骤中，反应温度范围为70～90℃。
11、化合物ⅴ合成化合物ⅰ的步骤中，化合物ⅴ与氨水的摩尔比为1:4～5。
12、化合物ⅴ合成化合物ⅰ的步骤中，反应温度范围为100～105℃；反应时间为4～5h。
13、本专利技术提供一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，避免了合成条件苛刻的原料2,3,5,6-四氟吡啶，避免了生产腐蚀性的氟化氢，用原料易得的2,6-二氯-5-氟烟酸(化合物ⅱ)为起始物料，降低了设备成本，操作和后处理方便，易于工业化放大生产，总收率达到66％。
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1.一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的步骤中，化合物Ⅱ与氨甲醇溶液搅拌反应得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，化合物Ⅲ在次氯酸钠与碱的作用下升温反应得化合物Ⅳ；化合物Ⅴ合成化合物Ⅰ的步骤中，在反应高压釜中，化合物Ⅴ与氨水升温反应得到化合物Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的步骤中，所述氨/甲醇溶液浓度为7mol/L；化合物Ⅱ与氨的摩尔比为1:1.1～1.3。
4.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，所述碱为氢氧化钠；化合物Ⅲ：次氯酸钠：碱的摩尔比为1:1～1.1:3～3.1。
5.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅲ合成化
6.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ与亚硝酸钠溶液反应至有固体析出，过滤得固体，将氟硼酸分批加入与固体加热反应得化合物Ⅴ。
7.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ：亚硝酸钠：氟硼酸的摩尔比为1:1.8～2:9～10。
8.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，反应温度范围为70～90℃。
9.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅴ合成化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅴ与氨水的摩尔比为1:4～5。
10.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物Ⅴ合成化合物Ⅰ的步骤中，反应温度范围为100～105℃；反应时间为4～5h。
...【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物ⅱ合成化合物ⅲ的步骤中，化合物ⅱ与氨甲醇溶液搅拌反应得化合物ⅲ；化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，化合物ⅲ在次氯酸钠与碱的作用下升温反应得化合物ⅳ；化合物ⅴ合成化合物ⅰ的步骤中，在反应高压釜中，化合物ⅴ与氨水升温反应得到化合物ⅰ。
3.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物ⅱ合成化合物ⅲ的步骤中，所述氨/甲醇溶液浓度为7mol/l；化合物ⅱ与氨的摩尔比为1:1.1～1.3。
4.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，所述碱为氢氧化钠；化合物ⅲ：次氯酸钠：碱的摩尔比为1:1～1.1:3～3.1。
5.根据权利要求1所述的一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于，化合物ⅲ合成化合物ⅳ的步骤中，反...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘现军，余飞飞，郑行行，杨尚彦，黄文飞，袁学松，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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