一种阿奇霉素缓释微球、干混悬剂，制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种阿奇霉素缓释微球，其含有按所述阿奇霉素缓释微球总重量计的下述成分：３０～７０％的阿奇霉素；５～２５％的蜡脂类缓释骨架材料；５～４５％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及０．１～２５％的粘合剂，其中所述的粘合剂为水分散体型包衣液，所述的粘合剂的重量百分比指粘合剂中除去溶剂以外的固体物质的重量百分比。本发明专利技术还公布了所述的阿奇霉素缓释微球的制备方法及其用途，以及含有该缓释微球的干混悬剂及其用途。本发明专利技术的阿奇霉素缓释微球克服了现有技术中需要通过喷雾－冻凝或需要大量有机溶剂或需要包衣的缺陷，特别适用于步骤简单、环保无毒的挤出－滚圆法制备。

【技术实现步骤摘要】
,制备方法及用途的制作方法
本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿奇霉素缓释微球及其制备方法，本发 明还涉及一种含有该阿奇霉素缓释微球的干混悬剂，以及阿奇霉素缓释微球和含其的干混 悬剂的用途。
技术介绍
阿奇霉素(azithromycin)是一种由红霉素衍生的十五元环大环内酯类抗生素， 通过抑制细菌核糖体50S亚基蛋白质的合成起效，临床上主要用于治疗各种社区获得性感 染，包括呼吸道感染(如社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性咽炎及扁桃体炎， 急性中耳炎)，泌尿生殖系统感染(如淋病奈瑟菌和非淋病奈瑟菌性尿道炎，宫颈炎，软下 疳)，鼻窦炎，中耳炎和皮肤软组织感染等，是当今最畅销的抗生素之一。阿奇霉素现上市剂型有普通片剂、分散片、肠溶片、胶囊、颗粒、细粒剂、糖浆、干混 悬剂、注射剂等。现常规制剂疗程一般为多剂量给药，3天(500mg每天)或5天(500mg第一 天后，250mg每天)。有研究表明，阿奇霉素的疗效与AUC(血药浓度曲线下面积)和MIC(最 低抑菌浓度)有关，这说明一次服用较大剂量不仅可以提高疗效、减轻细菌的耐药性，还可 以减少病人服用次数、增加患者的顺应性。但是单剂量一次服用，会使胃肠道中药物初始浓 度过大，加重药物引起的恶心、呕吐、腹泻等副作用。为此，研究者设计了各种单剂量给药的缓控释制剂，通过控制药物释放，降低胃肠 道中药物初始浓度过高所致的副作用。辉瑞公司申请保护了一种阿奇霉素控释制剂6小时 内的释放行为(阿齐霉素的控释剂型CN1149831A，公开日1997年5月14日)，但后续研究 表明，由于释放过缓而阿奇霉素在结肠部位吸收又较差，致使该缓释制剂的生物利用度较 低。之后，该公司又陆续申请了以山嵛酸甘油酯为骨架材料、水溶性材料泊洛沙姆为释放调 节剂，热熔融-喷雾-冻凝法制备的阿奇霉素多微粒制剂(减少了副作用的阿奇霉素剂型， CN 1697648A，公开日2005年11月16日)，该阿奇霉素多微粒采用热熔融_喷雾-冻凝法 制备得到(一种利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的 喷雾-冻凝方法，专利CN1889931A，公开日2007年1月3日及由基于液体的工艺制备的阿 奇霉素多微粒剂型，专利CN 1889933A，公开日2007年1月3日)。该多微粒制剂在3小时 内缓释，可在生物利用度与常释制剂相当的前提下，减轻药物服用后胃肠道内初始浓度过 大带来的副作用，同时由于采用了微球技术，可以有效减轻服用时的沙砾感，增加患者顺应 性。但上述3篇专利中阿奇霉素微粒组合物中固体脂质含量高(人体一次服用2g药物，需 同时服用近2g的固体长链脂质)，且喷雾-冻凝方法所需设备昂贵、整个过程能耗大、后续 处理时间长。此外，专利CN1839871A(公开日2006年10月4日)还公开了一种阿奇霉素肠溶 微球及其制备方法，该方法采用了有机溶剂喷雾干燥的方法，不符合绿色环保工艺和安全 生产的要求，而且肠溶制剂可能会导致生物利用度过低。专利CN101273974A(公开日2008 年10月1日)还公开了一种缓释滴丸及其制备方法，该滴丸缓释12小时，可能会降低药物的生物利用度，且制备的滴丸粒径较大，单剂量吞服比较困难。专利CN 101278918A (公 开日2008年10月8日)还公开了阿奇霉素缓释片及其制备方法，该制剂需同时给予多个 片剂才能满足单次给药的需要，给患者的吞咽带来不便。专利CN1887272A(2007年1月3 日)还公开了一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法，该缓释微球采取喷雾干燥方法制 得，能耗大，且缓释他可能会降低生物利用度；此外文献还报道了 “一种阿奇霉素微球干混 悬剂制备方法”，该法使用了易燃易爆、具有刺激性和致 敏性的乙酸乙酯，不适合工业大生产及绿色环保工艺的要求。挤出-滚圆法(extrusion-spheronization)是指将药物、辅料粉末加入粘合剂 混合均勻，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均 勻、规整的球形，最后干燥制得微丸的方法。该方法在制药工业中通常用来制备直径0. 5 2. 5mm的微丸。而根据中国药典2005版，微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球 状实体。通常粒径在1 250 μ m之间的称为微球。利用挤出-滚圆法制备粒径小于250 μ m 的微球，其技术难点是普通物料在挤出通过小于250 μ m的孔径时，摩擦力会成倍增加，最 终导致物料迅速堵塞筛板、无法出料。此外，挤出-滚圆法制备缓释微丸时，现有技术普遍 通过挤出滚圆制微丸-干燥-包衣三个步骤，采用包缓释衣膜实现缓释效果。整个包衣过 程繁琐、耗时长、过程不易控制。且粒径小于250 μ m的微球包衣时，由于粒径减小导致表面 积成倍增加，为薄膜包衣工艺带来很多困难。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的阿奇霉素组合物需要通过喷 雾-冻凝方法或在大量有机溶剂的存在下制备得到，而不适宜步骤简单、环保无毒的挤 出-滚圆法的缺陷，提供了一种阿奇霉素缓释微球以及制备方法和应用，还提供了一种含 有所述阿奇霉素缓释微球的干混悬剂及其应用。本专利技术的阿奇霉素缓释微球特别适用于采 用挤出-滚圆法制备，制备时不会堵塞孔径小于250 μ m的筛板，挤出效果良好。所得微球 平均粒径小于250μπι，不需要包衣就可以控制药物在特别实用的时间内(3小时)缓慢释 放。本专利技术通过长时间的摸索，意外发现通过采用蜡脂类骨架材料、除蜡酯类骨架材 料以外的水不溶性骨架材料和粘合剂的独特配合与配比，可顺利通过孔径小于250 μ m的 筛孔进行挤出，从而能够通过挤出-滚圆法制得高载药量、高收率、粒径分布均勻的微球， 并且该微球不同于普通的微粒制剂需要包衣后才能具有缓释效果，本专利技术的微球在不包衣 的情况下就能具有良好的缓释效果。此外，在本专利技术中结合使用固体脂质和其他水不溶性 骨架材料，可以有效降低人体固体长链脂质的摄入量，减少药物对胃肠道的刺激。因此，本专利技术提供了一种阿奇霉素缓释微球，其含有按所述阿奇霉素缓释微球总 重量计的下述成分30 70%的阿奇霉素；5 25 %的蜡脂类缓释骨架材料；5 45%的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料(以下简称其他 水不溶性骨架材料)；以及0. 1 25%的粘合剂；其中所述的粘合剂为水分散体型包衣液，所述的粘合剂的重量百分比指粘合剂中除去溶剂后固体物质的重量百分比。根据本领域常识，所述的 粘合剂为水分散体型包衣液表示使用水分散体型包衣液作为辅料制备阿奇霉素缓释微球， 在制备过程中粘合剂中的溶剂完全挥发，在最终阿奇霉素缓释微球中的粘合剂为水分散体 型包衣液中除去溶剂后的固体物质。本专利技术中，所述的阿奇霉素能以各种药用的阿奇霉素活性成分的形式存在，如无 定型和结晶形式的阿奇霉素，包括多晶型体、类质同晶型体、阿奇霉素水合物以及无水阿奇 霉素。所述的阿奇霉素的含量为30 70%，较佳的为40 60%，更佳的为45 55% ；百 分比皆为重量百分比。当阿奇霉素的含量低于本专利技术的下限值时，一次服用需同时服用大 量辅料；含量高于上限值时，难以通过现有技术达到预期的缓释要求，给人体带来较大副作 用。本专利技术中所述的蜡脂类缓释骨架材料选用本领本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿奇霉素缓释微球，其特征在于：其含有按所述阿奇霉素缓释微球总重量计的下述成分：３０～７０％的阿奇霉素；５～２５％的蜡脂类缓释骨架材料；５～４５％的除蜡脂类缓释骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及０．１～２５％的粘合剂，其中所述的粘合剂为水分散体型包衣液，所述的粘合剂的重量百分比指粘合剂中除去溶剂以外的固体物质的重量百分比。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陶涛，柴旭煜，顾小燕，赵雁，吴大鹏，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，上海现代药物制剂工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]