具有抗炎活性的大环内酯制造技术

描述了赋有抗炎活性的式（Ⅰ）的３’－脱二甲氨基－９－羟亚氨基大环内酯和它们的药物用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗炎活性的大环内酯，更确切地涉及具有抗炎活性的脱二甲氨基大环内酯衍生物、它们的药学上可接受的盐和含有它们作为活性成分的药物组合物。已知很多抗生素、特别是从红霉素衍生的具有14个原子的大环内酯类除了抗菌活性以外，还赋有抗炎性质(《临床免疫疗法》(1996)，6，454-464)。红霉素是一种天然的大环内酯(《默克索引》XII版，n°3720，p.625)，临床上已经广泛用于治疗由革兰氏阳性菌、有些革兰氏阴性菌或支原体属所导致的感染。最近，科学界已经把研究的焦点集中于红霉素和衍生物的抗炎与免疫调制组分(《抗微生物化学疗法杂志》(1998)，41，增刊B，37-46)。关于该活性的临床研究和体内与体外实验都有详细的文献记载。例如，大环内酯已经证明对炎性疾病的治疗有效，例如泛细支气管炎(《Thorax》(1997)，52，915-918)、支气管哮喘(《Chest》(1991)，99，670-673)和囊性纤维变性(《柳叶刀》(1998)，351，420)，或者对炎症的动物模型有效，例如酵母多糖诱导的小鼠腹膜炎(《抗微生物化学疗法杂志》(1992)，30，339-348)和内毒素诱导的大鼠气管嗜中性白细胞募集(《抗微生物剂和化学疗法》(1994)，38，1641-1643)，或者对免疫系统细胞的体外研究有效，例如嗜中性白细胞(《免疫学杂志》(1997)，159，3395-4005)和T-淋巴细胞(《生命科学》(1992)，51，PL 231-236)，或者对细胞因子的调制有效，例如白介素8(IL-8)(《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》(1997)，156，266-271)或白介素5(IL-5)(EP 0775489和EP0771564，Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.)。大环内酯对常规抗炎药、例如皮质甾类已经证明无效的疾病(《Thorax》(1997)，52，915-918，已被引用)的特有治疗功效证实了对这类新颖、潜在的抗炎剂的浓厚兴趣。然而，常规大环内酯的强抗菌活性不允许扩大在慢性炎性病变治疗中的用途，原因不在于病原体，而是耐药菌株的迅速产生。因此，需要具有大环内酯结构的新物质，在显示抗炎活性的同时，缺乏抗生性质。为了清楚起见，我们展示红霉素的结构式，其中标示出本专利申请中所采用的编号。 文献中描述了有些类赋有高抗炎活性的红霉素衍生物。例如，以Taisho名义的已被引用的欧洲专利申请中要求保护在3、9、11和12位被修饰的红霉素衍生物作为IL-5合成的强抑制剂。具有下式结构、不含克拉定糖和脱氧糖胺的阿齐霉素的N-烷基衍生物在EP0283055(Sour Pliva)中被描述为抗炎剂 其中R1是氢、低级烷基或低级烷酰基；R2、R3和R4相同或不同地是氢或低级烷酰基。以Smith-Kline Beecham公司名义的WO92/16226要求保护红霉素作为抗炎剂的用途，它通过抑制哺乳动物mdr-P糖蛋白来减少白介素I的释放而发挥作用。在文献所述的大环内酯衍生物中，少数是3-脱二甲氨基-9-羟亚氨基(oxyimino)衍生物。对这类化合物的兴趣有限的事实依据是已知二甲氨基对大环内酯特有的核糖体结合活性具有关联性(《四面体快报》(1994)，35，3837-3840)。US3928387(Hoffmann-La Roche Inc.)中描述了3’-脱二甲氨基-3’，4’-脱氢红霉素A肟是可用于制备抗生素1745A/X的中间体。EP 0254534(Robinson，William S.)要求保护一大类具有抗病毒活性的大环内酯。其中描述了下式化合物 其正确的化学名称是3’-脱二甲氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-O-甲基肟，不过在EP254534的文本中被错误地报道为脱二甲氨基红霉素9-O-甲基肟(第10页第46行)。现在我们已经发现，从9-羟亚氨基大环内酯的脱氧糖胺的3’位除去二甲氨基，得到赋有抗炎活性且本质上缺乏抗生性质的化合物。因此，本专利技术的目的是下式化合物 其中R是氢或甲基；R1和R2都是氢，或者它们一起构成一条键；R3是氢、直链或支链C1-C5烷基、苄基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或者是下式的链 其中A是氢或苯基，可选地被一个或两个取代基取代，取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或者是饱和或不饱和的5或6元杂环，它含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，可选地被一个或两个取代基取代，取代基选自C1-C5烷基、苯基、羟基、氧代(＝O)、硝基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、单或二C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基；X和Y相同或不同地是O、S、SO、SO2或NR4，其中R4是氢、直链或支链C1-C5烷基、C1-C5烷氧基羰基、苄氧基羰基；r是1至6的整数；m是1至8的整数；n是0至2的整数；和它们的药学上可接受的盐；化合物3’-脱二甲氨基-3’，4’-脱氢红霉素A肟(R1和R2＝键；R＝H；R3＝H)和3’-脱二甲氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-O-甲基肟(R1和R2＝键；R＝H；R3＝CH3)除外。本专利技术的进一步目的是化合物3’-脱二甲氨基-3’，4’-脱氢红霉素A肟和3’-脱二甲氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-O-甲基肟作为抗炎剂的用途。式I化合物是缺乏抗生活性的抗炎大环内酯，因此它们可用于炎性疾病的治疗。术语直链或支链C1-C5烷基指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的基团。术语饱和或不饱和的5或6元杂环，并含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，指这样的杂环，例如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻唑、噻二唑和它们的部分或全部饱和的形式。优选的式I化合物是这样的化合物，其中R、R1和R2是氢。这类中特别优选这样的化合物，其中R3是下式的链 其中X、Y、A、r、m和n具有已经报道过的含义。进而更优选的化合物是这样的化合物，其中R3是下式的链 其中r是2，m是2或6，n是1，Y是NR4，X是O或NR4，R4是氢，A是苯基或噻唑基。式(I)化合物的药学上可接受的盐的实例是与有机或无机酸所形成的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸和戊二酸。本专利技术的式I化合物按照这样的合成流程加以制备，该流程包括(a)3’位二甲氨基的除去，和(b)可选的肟的官能化。二甲氨基的除去按照已知方法通过氧化、热解和可选的还原加以进行。对本领域技术人员来说显而易见的是，为了避免与R3取代基上可选存在的官能团的干扰，二甲氨基的除去优选地将从下式中间体开始进行 其中R具有已经报道过的含义，R3’是氢或直链或支链C1-C5烷基。通过氧化作用得到相应的下式N-氧化物 其中R和R3’具有已经报道过的含义；通过热解、可选地接着还原，分别得到本专利技术的下式(I-R3＝氢或C1-C5烷基)化合物 和 按照普通的工艺，其中R3不同于氢的式I化合物可以从其中R本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ是氢或甲基； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］都是氢，或者它们一起构成一条键； Ｒ↓［３］是氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、苄基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或者是下式的链 ＊＊＊ 其中 Ａ是氢或苯基，可选地被一个或两个取代基取代，取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或者是饱和或不饱和的５或６元杂环，它含有１至３个选自氮、氧和硫的杂原子，可选地被一个或两个取代基取代，取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、苯基、羟基、氧代（＝Ｏ）、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氨基羰基、单或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基； Ｘ和Ｙ相同或不同地是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］是氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基羰基、苄氧基羰基； ｒ是１至６的整数； ｍ是１至８的整数； ｎ是０至２的整数； 和它们的药学上可接受的盐； 化合物３’－脱二甲氨基－３’，４’－脱氢红霉素Ａ肟和３’－脱二甲氨基－３’，４’－脱氢红霉素Ａ ９－０－甲基肟除外。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F派拉希尼，D伯塔，S罗马格纳诺，E莫里吉，L普拉戴拉，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]