一类吡唑中氮茚化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及一类具有抗炎活性的吡唑中氮茚化合物及其制备方法与作为抗炎药物的用途。本发明专利技术还涉及含有所述吡唑中氮茚化合物的药用组合物。实验证实，本发明专利技术的式I化合物具有显著的抗炎活性，可进一步用于抗炎药物的研究开发中。

Pyrazole nitrogen compound, preparation method and application thereof

The present invention relates to a pyrazole compound with anti-inflammatory activity in pyrazole and a preparation method thereof and the use of the same as an anti-inflammatory drug. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the pyrazole compound in the pyrazole. The experiments proved that the formula I compound has remarkable anti-inflammatory activity and can be further used in the research and development of anti-inflammatory drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类吡唑中氮茚化合物及其制备方法与用途
本专利技术涉及一类具有抗炎活性的吡唑中氮茚化合物及其制备方法与作为抗炎药物的用途。本专利技术还涉及含有所述吡唑中氮茚化合物的药用组合物。
技术介绍
近年来，中氮茚类化合物在医药领域有着广泛的应用，例如作为FGF(基质成纤维细胞生长因子)与受体结合的强拮抗剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、CRTH2拮抗剂；用于治疗心绞痛、心律失常、高尿酸血症等病症。专利WO03/084956公开了一种在中氮茚的3位引入苯甲酰基，得到一类能够抑制FGF的衍生物，能够抑制肿瘤血管生成，用于治疗各类肿瘤、癌症。专利EP0235111,EP0097636,US4378362,EP0382628公开了一些能够用于治疗心绞痛和心律失常的中氮茚衍生物，其中某些化合物还具有抑制钙转运的生物活性。专利CN101243086、WO2008/074966、CN101605789披露了在中氮茚3位引入苯硫基，获得一类作为CRTH2拮抗剂的中氮茚衍生物；专利WO2007031747则披露了在中氮茚1位引入苯硫基，得到的衍生物同样也具有CRTH2拮抗作用，可用于治疗呼吸系统疾病药物的开发。日本橘生药品工业株式会社在专利WO2012043638中公开了一类具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病的(氮杂)中氮茚衍生物。本申请专利技术人在ActaCryst.(2013).E69,o450公开了一种1,3位引入两个吡唑羰基的中氮茚衍生物的合成及其晶体结构。由于中氮茚类化合物具有良好的医药用途，因此，研究此类化合物对药物开发很有意义，本申请专利技术人设计并合成了一类新颖的吡唑中氮茚衍生物，经生物活性实验测定，已证明此类化合物具有显著的抗炎活性，可用于抗炎药物研究。
技术实现思路
本专利技术提供如下的具有抗炎活性的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为氧或硫原子；R1-R4独立地选自：氢、烷基、烷氧基、环烷基；R5选自：-CN；R6独立地选自：氢、烷基；作为本专利技术优选的方案，A选自氧原子。作为本专利技术的另一个优选方案，R1-R4优选烷基、烷氧基。本专利技术另一个优选方案，R6独立地选自烷基。本专利技术的式I化合物优选下列式I-1所示的化合物其中，R1和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2和R4独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基；R6独立地选自：C1-6烷基。本专利技术还涉及将式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，本专利技术的化合物具有抗炎作用，可用于制备治疗各类炎症相关疾病。本专利技术还涉及一种药用组合物，其包含式I化合物或其药学可接受的盐作为活性成分，其可进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂。所述的药用组合物，制备成口服、皮下、肌内、静脉内、透皮等给药形式。优选地，本专利技术的药用组合物可以制备成片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、口服液、悬浮液或注射液。术语“烷基”，是指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷烃基，优选C1-6烷基，更优选C1-3烷基，合适的烷基如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。“烷氧基”，是指-O-烷基。“环烷基”，是指饱和的环状烷基，包括3-6个原子，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。“药学上可接受的盐”，包括碱加成盐和酸加成盐，碱加成盐优选与NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3所成的盐，酸加成盐优选与氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、醋酸、扁桃酸所成的盐。本专利技术还提供式I所示的中氮茚类衍生物的合成方法：主要包括如下合成步骤：1)式VII化合物与VI化合物在有机溶剂中搅拌反应生成式V化合物；2)式V化合物在碱和CrO3存在下与丙烯腈在DMF或DMA中反应得到式IV化合物；3)式IV化合物肼解得到式III化合物；4)式III化合物与式II化合物缩合成环得式I-1化合物；或，还包括5)将式I-1化合物进一步转化为式I-2化合物；或任选将式I-1和I-2化合物转化为其药学上可接受的盐；式I-1与式I-2共同组成本申请的式I化合物。其中，X为Cl、Br；Rb为C1-6烷基；R1-R6、A具有与式I化合物相同的定义。作为本专利技术的优选方案，步骤1)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈。作为本专利技术的另一优选方案，步骤1)中，式VII与式VI化合物的摩尔比为1-2:1。在专利技术的一个实施方式中，步骤2)中，所述碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶等，优选三乙胺。在专利技术的另一个实施方式中，步骤3)的肼解是在乙醇作溶剂条件下，与80％水合肼反应实施的。进一步地，步骤4)是在脂肪酸作溶剂条件下进行反应，所述脂肪酸优选甲酸、乙酸、丙酸。进一步地，步骤5)所述进一步转化是用劳森试剂将3位羰基转化为硫羰基。其中，本专利技术所述的劳森试剂是本领域技术人员所熟知的一种氧硫交换试剂，可将羰基化合物转化为硫羰基化合物。附图说明图1：化合物4的1H-NMR谱图；图2：化合物4对小鼠原代腹腔巨噬细胞的细胞毒性测试结果；图3：化合物4的抗炎活性测试结果具体实施例本专利技术化合物结构鉴定中：熔点测定实验仪器为X-4显微熔点测定仪；1H-NMR采用Bruker公司ACF-400型核磁共振仪，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标。实施例1步骤1)吡啶鎓盐化合物1的合成将120mmol2,4-二甲基吡啶和60mmol溴乙酸乙酯溶于200mL乙酸乙酯中，搅拌20小时，抽滤。滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤后，室温干燥，得到产品1为白色粉末，收率为75％。步骤2)化合物2的合成将30mmol化合物1，180mmol三乙胺，120mmol丙烯腈和120mmol三氧化铬加入到180mlDMF(N,N-二甲基甲酰胺)中加热到90℃，保持2小时。冷却后，反应混合物倒入500ml5％盐酸中，静置，抽滤，滤饼干燥后，用石油醚(bp60-90℃)-乙酸乙酯(体积比4:1)柱层析，得黄色粉末化合物2，收率为40％。步骤3)酰肼化合物3的合成将20mmol化合物2与10ml乙醇，30ml80％水合肼混合后，回流8小时。冷却，抽滤，得到白色粉末化合物3，收率为74％。步骤4)5,7-二甲基-1-氰基-3-(3,5-二甲基吡唑基羰基)中氮茚的合成将10mmol化合物3溶于20ml乙酸中，随后滴加40mmol乙酰丙酮。搅拌2小时后，抽滤，滤饼干燥后，用石油醚(bp60-90℃)-乙酸乙酯(体积比4:1)柱层析，得白色粉末终产物4，收率为70％。经测定：熔点为184-185℃；1H-NMR(CD3SOCD3,400MHz):2.17(s,3H,–CH3),2.40(s,3H,–CH3),2.46(s,3H,–CH3),2.55(s,3H,–CH3),6.31(s,1H,pyrazole＝CH),7.04(s,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.82(s,1H,ArH)，见图1。生物活性测定：(1)化合物4细胞毒性检测我们对化合物4进行了细胞毒性检测。首先选取小鼠原代腹腔巨噬细胞为检测细胞，在96孔细胞培养板中接种细胞悬液(104个细胞/100μl细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的吡唑中氮茚化合物或其药学可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的吡唑中氮茚化合物或其药学可接受的盐，其中：A为氧或硫原子；R1-R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；R5选自-CN；R6独立地选自氢、C1-6烷基。2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于A为氧原子；R1-R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基。3.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于其具有式I-1所示的结构：其中：R1和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2和R4独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基；R6独立地选自：氢、C1-6烷基。4.根据权利要求3的式I化合物，其特征在于R1和R3独立地选自氢；R2和R4独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。R6独立地选自C1-6烷基。5.根据权利要求4的式I化合物，其特征在于R1和R3独立地选自氢；R2、R4和R6独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基。6.权利要求1-5任一项的式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)式VII化合物与式VI化合物在有机溶剂中搅拌反应生成式V化合物；2)式V化合物在碱和CrO...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾玮瑾，陈江宁，付勇，宋香云，黄振，马俊婷，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32