氯桂丁胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氯桂丁胺的制备方法。其特征是：在吡啶存在下，第一步以３，４－二氯苯甲醛为起始原料，经与乙酸酐，乙酸钾反应。得３，４－二氯苯基丙烯酸；第二步３，４－二氯苯基丙烯酸与氯化亚砜反应，得到３，４－二氯苯基丙烯酰氯；第三步３，４－二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应，得到氯桂丁胺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。
技术介绍
氯桂丁胺是一芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4- 二氯桂皮酰另丁胺的简略名，其化 学名称为(1S，1R) - (E) -3- (3,4- 二氯苯基)-N- (1-甲基丙基)_2_丙烯酰胺。该化合物属于一种创新的桂皮酰胺类衍生物，动物试验证明它具有较强的抗癫痫 作用，且具有毒性小的药理特点，详细内容可以参考《包头医学院学报》2005年第21卷第4 期，氯桂丁胺对小鼠CYP450含量的影响及与大鼠血浆蛋白结合率。目前，尚未见其化合物 制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供。本专利技术的目的是提供一种，为氯桂丁胺制剂的制作提供合格 原料。本专利技术的技术方案是第一步制备3，4- 二氯苯基丙烯酸在吡啶存在下，以3，4- 二氯苯甲醛为起始原料，经与乙酸酐，乙酸钾反应，得3， 4-二氯苯基丙烯酸，反应温度控制在135 145°C之间； 第二步制备3，4-二氯苯基丙烯酰氯3，4-二氯苯基丙烯酸与氯化亚砜反应，反应温度控制在80 100°C之间； 第三步制备氯桂丁胺3,4- 二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应，反应温度控制在5 25°C之间。 本专利技术优选的技术方案是第一步反应3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶 适宜的投料比为1 2.7 1 0. 17(摩尔比)；第二步反应3，4-二氯苯基丙烯酸氯化 亚砜适宜的投料比为1 6 (摩尔比)，；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4-二氯苯 基丙烯酸投料量的2. 2倍(摩尔比)。本专利技术优选的技术方案是第一步反应适宜的温度为138 142°C，第二步反应适 宜的温度为85 95°C，第三步反应适宜的温度为10 20°C .本专利技术优选的技术方案是第一步反应适宜的温度为140°C，第二步反应适宜的 温度为88 92°C，第三步反应适宜的温度为13 18°C，PH值为7 8.本专利技术优选的技术方案是控制第三步3，4_ 二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应的 PH值为7 8。本专利技术优选的技术方案是控制第三步3，4_ 二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应的 PH值为7. 5。附图说明附图氯桂丁胺的红外光谱图。实施例1 3,4- 二氯苯基丙烯酸的制备在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中分别加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg(14. 28摩尔)，乙酸钾1. 41kg(14. 36摩尔)，乙酸酐3. 96kg(38. 82摩尔)，吡啶 0. 19kg(2. 45摩尔)。138 142°C保温反应。反应结束，将反应液慢慢倾入18升水中，边 倾入边搅拌，搅拌降温至25°C，减压过滤，用水洗涤固体部分，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯 酸粗品。将3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17°C。减压过滤，用水洗涤，红外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 5千克，熔点220. 5°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制备在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸 2. Okg (9. 21摩尔)，氯化亚砜6. 52kg (55. 0摩尔)，缓缓加热至反应液温度为80 85°C反 应至无气体放出。反应过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收。蒸除过 量的氯化亚砜。反应器内剩余物为3，4_ 二氯苯基丙烯酰氯，45°C以下固化。不经分离，直 接用于下一步反应。氯桂丁胺的制备将丙酮4. 5升加入到上述装有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解，冰水浴降温至为5°C。滴加仲丁胺1. 44kg (19. 7摩尔)。滴加温度控制在20°C，约2. 5小 时滴完。搅拌，用仲丁胺控制PH为7。反应结束后。加热反应液至50°C，搅拌15分钟。降 温至15°C，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐结晶。滤液与洗液合并，75°C 以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入异丙醇6升， 40°C搅拌至粘状物溶解。加水3升，15°C搅拌1小时，结晶析出。过滤，分别用50%异丙醇 和水洗涤结晶，滤干，红外干燥，得到氯桂丁胺。其红外光谱显示的特征吸收如下用CnT1表 示为:3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。红外光谱仪型号为 FTIR-8900，日本岛 津公司生产。毛细管法测定熔点为94 96°C。实施例2 3，4-二氯苯基丙烯酸的制备在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4_ 二氯苯甲醛 2. 5kg (14. 28摩尔)，乙酸钾1. 68kg (17. 14摩尔)，乙酸酐3. 68kg (36. 0摩尔)，吡啶 0. 169kg(2. 61摩尔)。135 138°C保温6小时。将反应液慢慢倾入盛有16升水的不锈钢 桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至25 °C，减压过滤，用水洗涤，滤干，得 3，4-二氯苯基丙烯酸。将3，4_ 二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌 溶解。加活性炭0.2千克，95°C搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控 制PH在2. 0 2. 5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至20°C。减压过滤，用水洗涤，红外干 燥，得到3，4- 二氯苯基丙烯酸精品2. 3千克，熔点221°C。3,4- 二氯苯基丙烯酰氯的制备在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4_ 二氯苯基丙烯酸2. 2千 克(10. 13摩尔)，氯化亚砜7. 05千克(59. 26摩尔)，缓缓加热至3，4- 二氯苯基丙烯酸全部 溶解，至反应液温度为95 100°C，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶 液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45°C 以下，3，4- 二氯苯基丙烯酰氯固化，不经分离直接用于下一步反应。氯桂丁胺的制备将丙酮4. 5升加入到上述装有3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶 解。冰水浴降温至反应液温度为5°C。缓慢滴加仲丁胺1. 33千克(21. 6摩尔)，滴加温度 控制在15°C，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为7. 5。加热反应液至50°C， 搅拌15分钟。降温至15°C，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗 液合并，750C以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物，加入异 丙醇5升，40°C搅拌至粘状物溶解，加水2. 5升，15°C搅拌1小时，结晶析出。过滤，结晶分 别用50%异丙醇和水洗涤，滤干，红外干燥，得到氯桂丁胺1. 72公斤，其红外光谱显示的特 征吸收如下用CnT1表示为3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。红外光谱仪型 号为FTIR-8900，日本岛津公司生产。毛细管法测定熔点为95. 8 97. 5°C。实施例33,4- 二氯苯基丙烯酸的制备在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4_ 二氯苯甲醛本文档来自技高网...

【技术保护点】
氯桂丁胺制备方法，其特征是含有以下步骤：第一步：在吡啶存在下，以３，４－二氯苯甲醛为起始原料，经与乙酸酐，乙酸钾反应，得３，４－二氯苯基丙烯酸；＊＊＊第二步：３，４－二氯苯基丙烯酸与氯化亚砜反应，制备３，４－二氯苯基丙烯酰氯；＊＊＊第三步：３，４－二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应，制备氯桂丁胺。＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠传平，高永吉，邹元华，刘炳朋，李宗文，于忠文，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]