１，２，４－三氟苯的制备方法技术

本发明专利技术１，２，４－三氟苯的制备方法，属于化学药物中间体的制备方法技术领域。所述制备方法包括以下步骤：（１）３，４－二氟苯胺与氟硼酸发生成盐反应，再与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到氟硼酸重氮盐；（２）在无溶剂条件下，氟硼酸重氮盐在８０℃～３００℃温度下进行高温裂解反应，得到１，２，４－三氟苯。本发明专利技术的制备方法具有节省了原料成本；工艺流程相对简单，反应条件温和，操作难度不大，更具可操作性；后处理方便；制备的产物纯度由原来的８０％以下提高到现在的９８％以上，质量稳定宜于大规模工业生产的优点。

【技术实现步骤摘要】
,2,4-三氟苯的制备方法
本专利技术属于化学药物中间体的制备方法
，具体涉及，2，4_三氟苯的制备方法。
技术介绍
，2，4_三氟苯是一种合成用于很多新药的重要中间体。目前国内未见相关文献 报道，国外相关文献 Angewandte Chemie, International Edition，48 (2)，285-287 ； 2009，公开了 ，2，4_三氟苯的合成报道，其用到的原料是市场上很稀有且昂贵的原料 吡啶的衍生物及五氟苯，四氟苯，且收率很低，很难实现工业化生产；PCT Int. Appl.， 200922044，08 Oct 2009，文献报道以，2，4-三氯苯为原料，但是其要用到昂贵的 催化剂，且收率不高，很难实现工业化；Beilstein Journal of Organic Chemistry, 3(May), Nopp. given ;2007，公开的合成报道，其路线要用到微波，原料是市场上很稀有 且昂贵的原料三氟苯硼酸的衍生物，操作难度很大，也很难实现工业化生产；Mendeleev Communications, (2),60-6 ；2000，公开的文献也是用到市场上很稀有且昂贵的原料 六氣苯很难实现工业i舌生产；Journal ofthe Chemical Society, Perkin Transactions :0rganic and Bio-OrganicChemistry, (),807-82 ；998, Journal of the American ChemicalSociety,78,2593-6 ；956, Journal of Organic Chemistry,45(8), 3597-603 ；980，公开文献报道用到的相关原料也都是市场上很稀有且昂贵的原料，苯， 氟苯，邻二氟苯，间二氟苯，对二氟苯，且反应条件相当苛刻，收率不高，纯度很差，造成产 物很难分离，也很难实现工业化大生产；U. S.，5498807，2 Mar 996，公开的文献报道用 到昂贵的2，4，5_三氟氯苯及钯碳催化剂作为反应原料，且反应条件相当苛刻不易工业化 生产；Electrochimica Acta, 39 ()，4-9,994公开的报道用的原料是间二氟苯，极强腐 蚀性的氟化氢气体，再用电化学的方法合成，操作难度很大，且收率很低，很难实现工业 化生产；PCT Int. Appl. ,96287,3 Oct 99, OrganicPreparations and Procedures International, 23 (5), 655-8 ；99，公开的报道，其原料采用市场上非常昂贵的亚硝酸叔 丁酯，同时用到巨毒且危险性极高的三氟化硼乙醚溶液，在极高温度下裂解，能源消耗很 大，且生产出来的产品纯度不高，操作难度极大，很难实现工业化生产；Statutorylnvent. Regist.，992，05 Nov 99公开的报道原料也是采用极昂贵的2. 4. 5-三氟苯甲酸，很难实 现工业化的成本优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中制备，2，4_三氟苯的方法造价高，难于实 现工业化。本专利技术的技术方案如下，2，4-三氟苯的制备方法，包括以下步骤()3，4_ 二氟苯胺与氟硼酸在0°C 45°C发生成盐反应，再与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到氟硼酸重氮盐，反应式如下，<formula>formula see original document page 4</formula>(2)在无溶剂条件下，氟硼酸重氮盐在80°C 300°C温度下进行高温裂解反应，得 到，2，4_三氟苯，反应式如下，<formula>formula see original document page 4</formula>作为对上述，2，4-三氟苯的制备方法的进一步改进，其中步骤⑴所述的 3. 4-二氟苯胺与氟硼酸与亚硝酸钠的摩尔比为 (2. 5 4) (.05 .)；优选的摩 尔比为 2. 8 . 05。作为对上述，2，4_三氟苯的制备方法的进一步改进，为了更有利于成盐，其中步 骤()中3，4_ 二氟苯胺与氟硼酸发生成盐反应后，直接用冰冻盐水使温度骤冷至-40°c 50C ；优选温度为-25°C 0°C。作为对所述，2，4-三氟苯的制备方法的进一步改进，其中步骤(2)所述的高温裂 解反应温度为90°C 80°C ；优选温度为00°C 80°C。作为对所述，2，4-三氟苯的制备方法的优选方式，其中步骤()中氟硼酸的浓度 为 25% 40%。本专利技术的制备方法具有以下有益效果、本专利技术的制备方法，采用的原料为3，4_ 二氟苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠，因此制 备成本低，避免了现有技术中所提及的昂贵原料如2. 4. 5-三氟苯甲酸，邻二氟苯，间二氟 苯，对二氟苯等的使用，节省了原料成本，可以进行大规模生产；2、本专利技术的制备方法所采用的工艺流程与现有技术相比相对简单，并且反应条件 温和，操作难度不大，更具可操作性；3、本专利技术的制备方法中，3，4_ 二氟苯胺与氟硼酸发生成盐反应后有骤冷步骤，该 步骤有利于3，4-二氟苯胺与氟硼酸充分成盐，不骤冷的话很容易造成盐不彻底而后造成 游离胺发生偶合反应最终导致杂质增加，后处理不方便会造成成本增加；4、用本专利技术的制备方法制备的产物纯度由原来的80%以下提高到现在的98%以 上，质量稳定，完全符合药物中间体的使用要求，宜于大规模工业生产。具体实施例方式为使本专利技术的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步的说 明。实施例 氟硼酸重氮盐的制备在IOOml的四口反应瓶中加入3. 4_ 二氟苯胺30克，25°C 30°C条件下滴加浓度 为质量百分比40%的氟硼酸53克，滴加完后直接用冰盐水骤冷到-5°C 0°C，并且维持 这个温度缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(7. 7克亚硝酸钠和25克水)，滴加完后保温 2小 时，抽滤，滤饼先用冰冻的40%氟硼酸水溶液IOml洗涤，再用冰冻的酒精20ml，20ml洗涤两 次，滤饼进行减压蒸馏脱干溶剂，得到氟硼酸重氮盐40克。实施例2 氟硼酸重氮盐的制备本实施例中所有步骤与实施例相同，区别在于，在0°C 20°C条件下滴加浓度为 质量百分比40%的氟硼酸43克，滴加完后直接用冰盐水骤冷到_40°C 5°C，得到氟硼酸 重氮盐42克。实施例3 氟硼酸重氮盐的制备本实施例中所有步骤与实施例相同，区别在于，在5°C 35°C条件下滴加浓度 为质量百分比40%的氟硼酸53克，滴加完后直接用冰盐水骤冷到_25°C 0°C，维持这个 温度缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(6. 8克亚硝酸钠和25克水)，得到氟硼酸重氮盐42. 5克。实施例4 氟硼酸重氮盐的制备本实施例中步骤与实施例相同，区别在于在40°C 45°C温度下滴加浓度为质 量百分比40%的氟硼酸43克，滴加完后直接用冰盐水骤冷到_40°C _35°C，维持这个温 度缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(6. 8克亚硝酸钠和25克水)，得到氟硼酸重氮盐43克。实施例5 氟硼酸重氮盐的制备本实施例中步骤与实施例相同，区别在于，在32°C 40°C温度下滴加质量百分本文档来自技高网...

【技术保护点】
１，２，４－三氟苯的制备方法，包括以下步骤：（１）３，４－二氟苯胺与氟硼酸在０℃～４５℃发生成盐反应，再与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到氟硼酸重氮盐，反应式如下，＊＊＊（２）在无溶剂条件下，氟硼酸重氮盐在８０℃～３００℃温度下进行高温裂解反应，得到１，２，４－三氟苯，反应式如下，＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：屠勇军，黄正良，王万春，
申请(专利权)人：浙江天宇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]