一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑(2‑氨基丙基)苯酚的制备方法，以间甲氧基溴苯、环氧丙烷、甲基磺酸、氨甲醇和氢溴酸等为原料，经过四步反应得到目的产物3‑(2‑氨基丙基)苯酚。本发明专利技术操作简便、环境友好，综合收率为63％以上，较现有35.6％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

A 3 (2 aminopropyl) method for preparation of phenol

The invention discloses a 3 (2 aminopropyl) method for preparation of phenol, using m-methoxy bromobenzene, propylene oxide, methyl sulfonic acid, ammonia methanol and hydrobromic acid as raw materials, through four steps of reaction to obtain the final product 3 (2 aminopropyl) phenol. The invention has the advantages of simple and convenient operation, friendly environment and comprehensive yield of more than 63%. Compared with the prior 35.6% yield, the invention has remarkable promotion, greatly reduces the production cost of the existing medicine and is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法。
技术介绍
3-(2-氨基丙基)苯酚，分子式为C9H13NO，分子量为151.20,英文名称为3-(2-aminopropyl)phenol，它是一个重要的医药中间体。如后续对比实施例(WO2009/68177A1)中报道，现有的合成工艺，四步反应的总收率仅有35.6％，第一步用到的原料硝基乙烷是剧毒危险化学品；第二步和第三步分别用到钠氢和四氢铝锂，这两个试剂因为遇水易燃，不适合工业化生产中使用，而且后处理操作复杂；第四步用到钯碳价格昂贵。整体上看现有合成工艺具有生产安全性差，对环境不友好，生产成本高，不利于工业化生产的弊端。因此，我们需要开发一种新的以安全廉价原料为起点，简便、安全、高效经济的合成路线，以利于用工业化生产的方法制备3-(2-氨基丙基)苯酚。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，根据本专利技术的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法。根据实施例，如以下合成路线所示，本专利技术提供的一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：第一步：1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的合成。将间甲氧基溴苯制成格式试剂。然后将环氧丙烷加入该格式试剂的有机溶液中，并在室温下搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇。间甲氧基溴苯与环氧丙烷的摩尔比为1∶0.85-0.95，优选为1∶0.9。该格式试剂的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,2-二溴乙烷或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是四氢呋喃。第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。将三乙胺和DMAP加入1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中。甲基磺酸慢慢滴加到上述溶液中。反应在5-10℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。1-(3-甲氧基苯基)异丙醇与甲基磺酸的摩尔比为1∶1.3-1.7，优选为1∶1.5。1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶、乙酸乙酯或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是二氯甲烷。第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷和氨解试剂加入高压釜中，反应在75-85℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷与氨甲醇的反应温度优选为80℃。氨解试剂为氨的四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、水或上述溶剂的任意组合的溶液，优选的溶剂是氨的甲醇溶液。第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。将1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷加入氢溴酸溶液中，反应完成后，反应混合物充分回流，制得3-(2-氨基丙基)苯酚。1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷与氢溴酸的摩尔比为1∶9-11，优选为1∶10。氢溴酸溶液为氢溴酸的冰醋酸溶液、水溶液或冰醋酸和水任意组合的溶液，优选氢溴酸的水溶液。随后的实施例和对比实施例可以证明，本专利技术具有如下有益效果：1)本专利技术的综合收率为57％以上，较现有35.6％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。2)本专利技术优化了制备工艺，极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。3)本专利技术避免了使用剧毒危险化学品，降低了生产危险，对环境更友好。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。本专利技术以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。实施例1第一步：1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的合成。将间甲氧基溴苯(481mmol，90g)的四氢呋喃(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和镁屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反应混合物搅拌回流直到镁屑溶完。然后将环氧丙烷(433mmol，25.15g)在30℃下加入反应混合物中，反应在该温度下反应20分钟，然后温度升高到室温，并搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液(600ml)淬灭，并用乙醚(2000ml)萃取，有机层依次用水和盐水洗，硫酸钠干燥，旋干并过洗脱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(64.7g，收率：80.89％)，系油状物。经检测，核磁谱图如下，可以确定该油状物为1-(3-甲氧基苯基)异丙醇。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.24-7.21(m,1H),6.80-6.76(m,3H),4.02-3.98(m,1H),3.80(s,3H),2.78-2.64(m,2H),1.25-1.20(m,3H)第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。将三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(60g，361mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(52g，541mmol)40分钟内慢慢滴加到上述反应液中。反应在氮气保护下在5-10℃下反应8小时。反应混合物依次用水(3*150ml)和盐水(1*100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥后过滤旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷产品(86g，收率：97.5％)。经检测，核磁谱图如下，可以确定产品为1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.24and7.20(dd,1H),6.81-6.76(m,3H),4.87(m,1H),3.77(s,3H),2.96and2.92(dd，1H),2.87and2.84(dd,1H),2.54(s,3H),1.44(d,3H)。第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的四氢呋喃溶液(800ml，4N)加入高压釜中，封好后在80℃下搅拌16小时。反应混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷产品(50g，收率：92.4％)。经质谱检测，MS(M+)：166，产品可确定为1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。将1-(3-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑(2‑氨基丙基)苯酚的制备方法，其特征是，包括如下步骤：1)将间甲氧基溴苯制成格式试剂,将环氧丙烷加入该格式试剂的有机溶液中，在室温下搅拌直到反应完成，制得1‑(3‑甲氧基苯基)异丙醇；2)将三乙胺和DMAP加入1‑(3‑甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中，将甲基磺酸滴加到上述溶液中，反应在5‑10℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰氧基丙烷；3)将1‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰氧基丙烷和氨解试剂加入高压釜中，反应在75‑85℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑氨基丙烷；4)将1‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑氨基丙烷加入氢溴酸溶液中，反应完成后，反应混合物充分回流，制得3‑(2‑氨基丙基)苯酚；步骤1)中，间甲氧基溴苯与环氧丙烷的摩尔比为1∶0.85‑0.95；该格式试剂的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,2‑二溴乙烷，或上述溶剂的任意组合；步骤2)中，1‑(3‑甲氧基苯基)异丙醇与甲基磺酸的摩尔比为1∶1.3‑1.7；1‑(3‑甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶、乙酸乙酯，或上述溶剂的任意组合；步骤3)中，氨解试剂为氨的四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、水或上述溶剂任意组合的溶液；步骤4)中，1‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑氨基丙烷与氢溴酸的摩尔比为1∶9‑11；氢溴酸溶液为氢溴酸的冰醋酸溶液、水溶液或冰醋酸与水任意组合的溶液。...

【技术特征摘要】
1.一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法，其特征是，包括如下步骤：1)将间甲氧基溴苯制成格式试剂,将环氧丙烷加入该格式试剂的有机溶液中，在室温下搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇；2)将三乙胺和DMAP加入1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中，将甲基磺酸滴加到上述溶液中，反应在5-10℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷；3)将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷和氨解试剂加入高压釜中，反应在75-85℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷；4)将1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷加入氢溴酸溶液中，反应完成后，反应混合物充分回流，制得3-(2-氨基丙基)苯酚；步骤1)中，间甲氧基溴苯与环氧丙烷的摩尔比为1∶0.85-0.95；该格式试剂的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,2-二溴乙烷，或上述溶剂的任意组合；步骤2)中，1-(3-甲氧基苯基)异丙醇与甲基磺酸的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，宋艳红，马秀娟，田贝贝，李世江，李超，李涛，张欣，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31