一种2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚或其盐的制备方法；2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚的晶型和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们的用途。以2，6‑二异丙基‑4‑溴苯酚为起始原料，经过酚羟基保护、氨化、氟化以及脱保护反应制备得到2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚。本发明专利技术的方法具有原料易得、成本低、操作简单、产品易于纯化，可获得高纯度的单晶和适合药用的晶型。2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚或其盐具有有价值的药理学性质，可在中枢神经系统类药物的制备中得到应用。

A method for preparing 2, 6 two isopropyl phenol 4 fluoride

The invention discloses a method for preparing 2, 6 two isopropyl 4 2,3-Difluoro phenol or its salts; 2, crystal type 6 two isopropyl 4 fluorophenols and a pharmaceutical composition with the compound as active ingredient, and use thereof. In 2, 6 two isopropyl 4 bromine phenol as the starting material, after phenol hydroxyl protection, ammoniation, fluoride and deprotection reaction of preparation of 2, 6 two isopropyl 4 fluorophenols. The method of the invention has the advantages of easy availability of raw materials, low cost, simple operation, easy purification of products, high purity single crystals and crystal types suitable for medical use. 2, 6 two isopropyl 4 2,3-Difluoro phenol or its salts have valuable pharmacological properties, can be used in the central nervous system in the preparation of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚的制备方法
属于医药
，具体涉及一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐和2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备中枢神经系统药物中的用途。
技术介绍
丙泊酚(Propofol,式7)，又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2，6-二异丙基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，术后恶心呕吐发生率低，不良反应小，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但到目前为止，丙泊酚的临床使用依然具有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化不良事件、感染的发生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且从丙泊酚的实际使用来看，其在空气中极易被氧化从而变质等。这些问题都在一定程度上限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。因此临床上需要一种能减轻或者改善这些副作用的全身静注麻醉药。在现代药物设计中，引入卤素原子(特别是氟原子)是一种非常重要的先导物优化方法，大量药物或者候选药物的结构中含有卤素原子，研究发现，卤素原子的引入不仅能改变药物分子的空间位阻或者构象效应，参与形成氢键，还能形成卤键。这种配体分子与受体或蛋白质之间的卤键可导致键合亲和力和键合选择性的提高，从而改善药物的活性。同时，药物分子的卤化还能提高其对薄膜或者血脑屏障的渗透力，这对药物进入病变部位或中枢神经系统产生药效是有利的。据统计，目前含有卤素原子的药物中，约57％的药物为含氟原子药物，同时，含氟原子的药物分子约占整个药物分子的20％-25％(JournalofFluorineChemistry，2006，127，303–319)。因此，对先导化合物进行氟代衍生化是十分重要且获得公认的药物改造策略(CurrentDrugTargets，2010，11，1-12；ExpertOpin.DrugDiscov.20127:375-383)，为达到上述目的，氟代衍生物的合成方法或氟原子的引入方法成为先决条件。基于以上认识，本专利技术采用创新方法，设计并合成了丙泊酚的4-位氟代衍生物，即2，6-二异丙基-4-氟苯酚(式1)或其盐，生物活性试验表明，相关化合物具有良好的GABAA受体激动作用、镇静催眠及麻醉作用等相关生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含氟丙泊酚的衍生物制备方法，即提供一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型，所述的2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型，其特征在于，其粉末X-衍射图的反射角2θ在9.21°±0.2°、9.45°±0.2°、10.02°±0.2°、10.54°±0.2°、11.68°±0.2°、18.82°±0.2°、19.47°±0.2°、23.03°±0.2°、23.32°±0.2°、23.40°±0.2°、23.62°±0.2°、25.35°±0.2°处有特征吸收峰。本专利技术的另一目的在于提供一种以上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型为活性成分的药物组合物。本专利技术的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备用于镇静催眠及麻醉药物中的应用。本专利技术的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备镇痛药物中的用途。本专利技术的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的用途。本专利技术的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备具有神经保护作用药物中的用途。本专利技术的目的通过下述方案实现：本专利技术首先是提供了一种结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐的制备方法，其特征是以2，6-二异丙基-4-溴苯酚(式2)为原料，包括下述步骤：1)结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的无色液体2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚；2)结构如式3的化合物与有机溶剂、催化剂、无机碱以及氨水密闭于封管中，一定温度下反应一段时间，得结构如式4的2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚；3)结构如式4的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠和四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，热解该固体，得结构如式5的2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚；4)结构如式5的化合物在酸性条件下脱保护，经纯化，得结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚；5)结构如式1的化合物在溶剂中与碱反应，得结构如式7的2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐。合成路线如下：步骤1中所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为丙酮。步骤1中所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。鉴于本专利技术的酚羟基保护基作用为阻止反应底物进行其他的副反应，因此只要能抑制底物进行副反应的其他酚羟基保护基如乙酰基、2-甲氧基乙基甲基、甲氧基甲基、对甲氧基苄基、硅醚保护基、烯丙基保护基等也包含在本专利技术中。步骤2中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为聚乙二醇-400。步骤2中所述的催化剂为CuI、CuBr、Cu2O，优选为CuI。步骤2中所述的无机碱为KOH、Na2CO3、Cs2CO3、NaOAc、Na3PO4、K3PO4，优选为Na3PO4。步骤2中所述的反应温度为100-200℃，优选为150℃。步骤2中所述的反应时间为5-30小时，优选为24小时。步骤3中所述式4的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2。步骤3中所述成盐温度为5-20℃，优选为15℃。步骤3中所述重氮化反应温度为-10℃-20℃，优选为5℃。步骤4中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液。步骤4中所述的纯化方法为重结晶，重结晶所采用的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、石油醚、正己烷、正戊烷、甲醇-水、乙醇-水、1，2-二氯乙烷，优选为正己烷和乙醇-水。在得到式1后，可经常规的方法进行成盐，即经步骤5得到式6。例如将式1与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等反应可方便地制备得到式1的钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。因此，步骤5中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等，优选为氢氧化钠。同时，本专利技术所述式(1)的化合物在药学上可接受的盐亦包含在本专利技术中。步骤5中所述的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇、1，4-二氧六环，优选为四氢呋喃。本专利技术的式1化合物或其盐可经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的无色液体2，6‑二异丙基‑4‑溴苯甲醚；2)结构如式3的化合物与有机溶剂、催化剂、无机碱，以及氨水密闭于封管中，本步骤中无机碱为KOH、Na

【技术特征摘要】
1.一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的无色液体2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚；2)结构如式3的化合物与有机溶剂、催化剂、无机碱，以及氨水密闭于封管中，本步骤中无机碱为KOH、Na2CO3、Cs2CO3、NaOAc、Na3PO4或K3PO4；在一定温度下反应一段时间，得结构如式4的2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚；3)结构如式4的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠和四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，将该固体热解，得结构如式5的2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚；4)结构如式5的化合物在酸性条件下脱保护，经纯化，得结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚；5)结构如式1的化合物在溶剂中与碱反应，得结构如式6的2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环；所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环；所述的催化剂为CuI、CuBr、Cu2O；所述的温度为100-200℃；所述反应时间为5-30小时。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂为聚乙二醇-400；所述的催化剂为CuI；所述的无机碱为Na3PO4；所述的温度为150℃；所述反应时间为为24小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式4的化合物与水的质量比为1:1-1:4；所述成盐温度为5-20℃；所述重氮化反应温度为-10℃-20℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁道义，陈洪，陈大峰，赵雄，李岳，晏菊芳，邹永，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51