用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂，提供了含有2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈及其药学上可接受的盐的药物组合物，以及包含该药物组合物的药剂盒和制造品，以及使用该药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及给予化合物的方法以及基于该给药的治疗方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
技术介绍
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC. 3.4. 14.5)是一种II型膜蛋白，其在文献中以各种各样的名称被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ;Xaa-PiO-二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基酰胺酶；脯氨酰(postpiOline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴细胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ； 甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶;pep X ;白细胞抗原CD26 ;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/⑶26 ;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞激发分子Tpl03 ;X_PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为“DPP-IV”。DPP-IV是一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。对某些天然存在的肽，也报道了 X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性缓释。DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26同义。DPP-IV是造成某些内源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。GLP-I (7-36)是一种由胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理产生的29个氨基酸的肽。GLP-I (7-36)在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征，认为GLP-I (7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源给予GLP-I (7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是，GLP-I (7-36)在体内迅速降解，显示出很短的体内半衰期(t1/2=l. 5分钟)。基于遗传繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑制剂进行的体内/体外研究，已显示DPP-IV是GLP-I (7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1 (7-36)通过DPP-IV高效地降解为GLP-I (9-36)，推测GLP-I (9-36)充当GLP-I (7-36)的生理拮抗剂。因此，认为体内抑制DPP-IV对于提高GLP-I (7-36)的内源水平和减少其拮抗剂GLP-I (9-36)的形成是有用的。因此，认为DPP-IV抑制剂是用于预防由DPP-IV介导的病症(condition)，特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症的进展和/或治疗该病症的有用药剂。已显示几种化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在对新的DPP-IV抑制剂和给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法的需求。
技术实现思路
专利技术概述 提供一种方法，它包括对患者给予日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中，给予日剂量为10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一种变化方案中，每天给药I次，并且可以任选以单剂量每天给药I次。任选地 ，每天给药I次，持续至少30天的期间并且任选持续至少60天的期间。在一种变化方案中，每天I次在早晨给药，并且任选每天I次在早晨所述患者当天第一餐之前给药。给药可通过多种给药途径进行，该途径包括但不限于选自下列的途径口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、目艮内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一种特定变化方案中，给药通过口服进行。化合物I可被用于治疗一定范围的疾病。在一种变化方案中，给予化合物I以治疗患者的I型或II型糖尿病状态。在另一种变化方案中，给予化合物I以治疗前驱糖尿病患者。还在另一种变化方案中，给予化合物I以治疗炎性肠病、局限性回肠炎(Crohn病)、化疗诱发的肠炎、口腔黏膜炎或者短肠综合征。在另一种变化方案中，给予化合物I以治疗患有由DPP-IV介导的病症的患者，该病症例如糖尿病，更特别是II型糖尿病；糖尿病血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮病；食欲调节；肥胖；糖尿病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病和肾病；高脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。还提供一种与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I的方法。在一种变化方案中，进行这样的组合治疗方法，其中给予患者日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中，与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合给予患者日剂量为10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。应注意的是，这里提供了特定抗糖尿病化合物的几个不同的剂量范围。打算本专利技术的范围包括药物组合，该药物组合覆盖与其它抗糖尿病化合物的这里描述的任何剂量范围组合的化合物I的任何公开的范围。化合物I与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供了优异的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治疗作用的增强；2)对化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的减少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物剂量的减少。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-I受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自GSK-3抑制 齐 、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮类、非格列酮型PPAR Y激动剂、PPAR Y /PPAR α双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。与化合物I联合给药的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，它包括：对患者给予日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I。

【技术特征摘要】
2005.09.14 US 60/717,558;2006.05.15 US 60/747,2731.一种方法，它包括 对患者给予日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I。2.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是10毫克至200毫克。3.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是在10毫克和150毫克之间。4.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是在10毫克和100毫克之间。5.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是10毫克。6.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是12.5毫克。7.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是20毫克。8.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是25毫克。9.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是50毫克。10.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是75毫克。11.根据权利要求I的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是100毫克。12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中每天I次进行给药。13.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中以单剂量每天I次进行给药。14.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中每天I次进行给药，持续至少30天的一段时间。15.根据中权利要求1-11任一项的方法，其中每天I次进行给药，持续至少60天的一段时间。16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中每天I次在早晨进行给药。17.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中每天I次在早晨该患者当天第一餐之前进行给药。18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中通过选自如下的途径进行给药口服、肠胃夕卜、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、目艮内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。19.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中口服进行给药。20.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中进行给药以治疗患者的I型或II型糖尿病状态。21.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中所述的患者患有II型糖尿病。22.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中所述的患者是前驱糖尿病患者。23.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中给药包括与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I。24.—种方法,它包括 与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合对患者给予日剂量的化合物I。25.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。26.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-I受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂。27.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮型PPAR Y激动剂、PPAR y /PPAR α双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。28.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自(S) - ((3，4- 二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4--恶唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(I-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-P恶唑基)-乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- η卷唑基)-2-羟基乙氧基]_苄基} _噻唑烷_2，4- 二酮、5-[4-(1-苯基-I-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氢吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基])-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基)苯基]-甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并P恶唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括它们的任何药学上可接受的盐。29.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与二甲双胍，包括其任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。30.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种磺酰脲衍生物联合给予化合物I。31.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括它们的任何药学上可接受的盐。32.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自肠降血糖素激素或其模拟物、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。33.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与胰岛素联合给予化合物I。34.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种GLP-I激动剂联合给予化合物I。35.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种GLP-2激动剂联合给予化合物I。36.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与艾塞那肽联合给予化合物I。37.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它们的任何药学上可接受的盐。38.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂联合给予化合物I。39.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它们的任何药学上可接受的盐。40.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与罗格列酮，包括其任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。41.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与吡格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。42.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与二甲双胍和吡格列酮，包括它们的任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。43.根据权利要求41和42中任一项的方法，其中吡格列酮包括盐酸吡格列酮。44.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以游离碱形式给药。45.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以药学上可接受的盐形式给药。46.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以苯甲酸盐形式给药。47.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以甲苯磺酸盐形式给药。48.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以盐酸盐形式给药。49.配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有5mg和250毫克之间的化合物I。50.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·克里斯托弗，P·科文顿，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：