用于口服肽递送的脂肪酸酰化D‑氨基酸制造技术

本发明专利技术涉及充当口服递送治疗性大分子例如肽的渗透增强剂的脂肪酸酰化氨基酸(FA‑Daa’s)以及包含这样的FA‑Daa’s的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服肽递送的脂肪酸酰化D-氨基酸
本专利技术的
涉及用于口服递送治疗性亲水(hydropilic)肽和蛋白的脂肪酸酰化D-氨基酸(FA-Daa’s)以及包含这样的FA-Daa’s的药物组合物。背景因为某些大分子(例如蛋白和肽)的产生不足或完全衰竭所致的许多病理状态通过治疗性大分子(例如亲水肽或蛋白)的有创性和不方便的胃肠外给予来治疗。其一个实例是在胰岛素依赖性患者的治疗中给予胰岛素，所述患者需要每天给予一次或多次胰岛素。口服途径因其无创性特征所以对于给药是合意的，并且具有减少给药相关的患者不适并增加药物依从性的巨大潜力。然而，存在若干障碍；例如在胃肠(GI)道内的酶促降解，药物流出泵，从肠粘膜的吸收的不足和变化，以及在肝内的首过代谢，并且迄今为止尚未发现用于口服递送治疗性亲水蛋白的产品面市。对具有低刺激作用的新表面活性剂的研究导致了对源自氨基酸的不同表面活性剂的开发(Mitjans等人,2003；Benavides等人,2004；Sánchez等人,2006)。FA-Daa’s是基于氨基酸的表面活性剂，因此是具有低毒性的温和的可生物降解的表面活性剂。Föger等人描述了分子量对亲水肽药物的口服吸收的影响并且证明渗透性随着这类亲水肽药物的分子量增加而降低(AminoAcids(2008)25:233-241,DOI10.1007/s00726-007-0581-5)。亲水蛋白和多肽的非限制性实例是人胰岛素，其被存在于胃中(胃蛋白酶)、肠腔中(糜蛋白酶、胰蛋白酶、弹性酶、羧肽酶等)和GI道粘膜表面中(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶等)的多种消化酶降解。WO2004147578涉及脂肪酸酰化氨基酸，其被用作包括不带电荷的大分子(诸如环孢菌素)在内的不带电荷的分子的渗透增强剂。WO2001035998涉及酰化氨基酸，其被用作大分子(诸如亲水肽或蛋白)的透皮和透粘膜吸收促进剂。WO2004064758涉及一种包含吸收增强剂(包括酰基氨基酸)的口服组合物，其用于递送药用肽，诸如胰岛素、生长激素和GLP-1。US2005282756涉及一种干粉组合物，其包含胰岛素和吸收增强剂。WO2003030865涉及胰岛素组合物，其包含表面活性剂诸如离子型表面活性剂，并且还含有油或脂质化合物诸如甘油三酯，且进一步包含长链酯化的脂肪酸(C12至C18)。WO2004064758涉及一种包含吸收增强剂的口服药物组合物，其用于递送药用肽。口服给药途径相当复杂，并且存在建立适合患者治疗的可接受的组合物的需要，其中的大分子(诸如亲水肽或蛋白)具有有效的生物利用度。概述本专利技术涉及药物组合物，其包含至少一种脂肪酸酰化D-氨基酸(FA-Daa)或其盐和亲水肽或蛋白，其中所述FA-Daa的氨基酸部分选自非极性的不带电荷的氨基酸或酸性氨基酸，其中所述氨基酸部分中的手性碳原子的立体构型为D并且所述FA-Daa的脂肪酸部分通过酰化连接到所述氨基酸部分的α氨基，和当所述氨基酸部分为来自非极性的不带电荷的氨基酸时所述FA-Daa的脂肪酸部分包含12、14、16或18个碳原子，和当所述氨基酸部分为来自酸性氨基酸时包含16或18个碳原子。本专利技术的FA-Daa和包含所述FA-Daa的药物组合物的制备方法也是本专利技术的主题。进一步本专利技术涉及用于增加胰岛素、胰岛素肽或蛋白、胰岛素类似物或胰岛素衍生物的生物利用度的方法，其包括以下步骤：在给予个体的胰岛素、胰岛素肽或蛋白、胰岛素类似物或胰岛素衍生物的药物组合物中包括FA-Daa。描述本专利技术涉及基于氨基酸的D-同种型的口服渗透增强剂。本专利技术涉及基于带电荷的、不带电荷的或酸性氨基酸的D-同种型的口服渗透增强剂。本专利技术涉及基于非极性的不带电荷的或酸性氨基酸的D-同种型的口服渗透增强剂并且在本申请中所述氨基酸的D-同种型被称为脂肪酸N-酰化D-氨基酸(FA-Daa)或脂肪酸酰化D-氨基酸(FA-Daa)。本专利技术还涉及基于氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的亲水肽的渗透作用。本专利技术还涉及基于氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的胰岛素肽的渗透作用。本专利技术还涉及基于氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的胰岛素肽或蛋白(例如胰岛素类似物或胰岛素衍生物)的渗透作用。本专利技术还涉及基于带电荷的氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的亲水肽的渗透作用。本专利技术还涉及基于带电荷的氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的胰岛素肽或蛋白的渗透作用。本专利技术还涉及基于带电荷的氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的胰岛素肽或蛋白(例如胰岛素类似物或胰岛素衍生物)的渗透作用。本专利技术还涉及基于酸性氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的亲水肽的渗透作用。本专利技术还涉及基于酸性氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的胰岛素肽或蛋白的渗透作用。本专利技术还涉及基于酸性氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，其用于增强口服给予的胰岛素肽或蛋白(例如胰岛素类似物或胰岛素衍生物)的渗透作用。本专利技术涉及在药物组合物中的基于带电荷的氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂。本专利技术涉及在药物组合物中的基于带电荷的氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，所述药物组合物进一步包含亲水肽或蛋白。本专利技术涉及在药物组合物中的基于带电荷的氨基酸的D-异构体的口服渗透增强剂，所述药物组合物进一步包含亲水肽或蛋白(例如胰岛素类似物或胰岛素肽)。本专利技术涉及药物组合物，其包含充当适于口服给予治疗性大分子(即治疗活性肽和蛋白)的渗透增强剂的FA-Daa’s。更具体地讲，本专利技术的治疗性大分子(诸如亲水肽或蛋白)是具有治疗活性的亲水肽和蛋白，且包括但不限于胰岛素。已经令人惊讶地发现，当与它们的L-异构体相对物的吸收增强相比时，通式A-Xy代表的至少一种FA-Daa或其盐为亲水肽(例如胰岛素肽和蛋白)的更好吸收增强剂，其中A为非极性的不带电荷的或酸性的氨基酸，和Xy为通过酰化与A的α氨基连接的脂肪酸部分，和y代表所述脂肪酸部分中的碳原子数量，其中当所述氨基酸为非极性的不带电荷的氨基酸时y为12、14、16或18，和当所述氨基酸为酸性时y为16或18，其中所述氨基酸部分中的手性碳原子的立体构型为D。因为它们的低毒性和对治疗性大分子(例如亲水肽或蛋白)的口服生物利用度的增加效应，本专利技术的FA-Daa’s是口服药物组合物中的有价值的成分。特别有价值的是，在包含亲水肽或蛋白作为活性成分的口服药物组合物中的本专利技术的FA-Daa’s。这对于需要长期给予治疗性大分子(例如肽或蛋白)的疾病(但不限于此)而言是有益的，因为大部分无创性的、无毒的药物给予在任何治疗中通常都是有利的，对于治疗剂的散发给予或大批给予也是如此。到目前为止，尚无可用作口服制剂的商购亲水蛋白，这主要是由于这样的亲水蛋白和肽的酶促降解和非常低的肠渗透性的巨大挑战性。本专利技术还可以解决根据示例性方面的公开内容显而易见的其它问题。本专利技术涉及包含FA-Daa’s的口服药物组合物，其适合用于增加治疗性大分子(例如肽和蛋白)的生物利用度和它们的吸收。本专利技术的一方面是药物组合物，其包含至少一种治疗性大分子(例本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含a. 通式A‑Xy表示的至少一种FA‑Daa或其盐，其中A是非极性的不带电荷的或酸性的氨基酸，和Xy是通过酰化连接到A的α氨基的脂肪酸部分，和y代表所述脂肪酸部分中的碳原子数量，其中当所述氨基酸是非极性的不带电荷的氨基酸时y为10、12、14、16或18，和当所述氨基酸为酸性时y为16或18，其中所述氨基酸部分中的手性碳原子的立体构型为D和b. 亲水肽或蛋白。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.17 EP 12188807.7;2012.10.18 US 61/7154121.药物组合物，其包含a.通式A-Xy表示的至少一种FA-Daa或其盐，其中A-Xy中的A是非极性的不带电荷的或酸性的氨基酸，和Xy是通过酰化连接到A的α氨基的脂肪酸部分，和y代表所述脂肪酸部分中的碳原子数量，其中当所述氨基酸是非极性的不带电荷的氨基酸时y为10、12、14、16或18，和当所述氨基酸为酸性时y为16或18，其中所述氨基酸部分中的手性碳原子的立体构型为D和b.亲水肽或蛋白。2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物为口服组合物。3.权利要求1或2中任一项的口服药物组合物，其中所述盐选自钠(Na+)和钾(K+)。4.前述权利要求中任一项的口服药物组合物，其中y为12。5.前述权利要求中任一项的口服药物组合物，其中y为14。6.前述权利要求中任一项的口服药物组合物，其中y为16。7.前述权利要求中任一项的口服药物组合物，其中y为18。8.前述权利要求中任一项的口服组合物，其中所述亲水肽或蛋白是胰岛素。9.权利要求1-8中任一项的口服药物组合物，其中所述FA-Daa的氨基酸残基选自：月桂酰D-丙氨酸钠或钾、N-十二酰-D-丙氨酸、豆蔻酰D-丙氨酸钠或钾、N-十四酰D-丙氨酸、棕榈酰D-丙氨酸钠或钾、N-十六酰D-丙氨酸、硬酯酰D-丙氨酸钠或钾、N-十八酰D-丙氨酸、月桂酰D-异亮氨酸钠或钾、N-十二酰-D-异亮氨酸、豆蔻酰D-异亮氨酸钠或钾、N-十四酰D-异亮氨酸、棕榈酰D-异亮氨酸钠或钾、N-十六酰D-异亮氨酸、硬酯酰D-异亮氨酸钠或钾、N-十八酰D-异亮氨酸、月桂酰D-亮氨酸钠或钾、N-十二酰-D-亮氨酸、豆蔻酰D-亮氨酸钠或钾、N-十四酰D-亮氨酸、棕榈酰D-亮氨酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰蒂泽克·胡巴勒克，弗洛里安·安德斯·弗格，A马克霍夫，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK