异香豆素衍生物及其在医药上的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 提供用右式（Ⅰ）表示的化合物及其医药制剂，式中，Ｒ表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，ｎ为整数０或１。这些医药制剂可用于预防或治疗免疫调节作用失调或血管新生引起疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及异香豆素衍生物及其在医药上的应用，更详细地说，涉及用于预防和治疗免疫调节作用失调和血管新生引起的疾病的异香豆素衍生物。
技术介绍
异香豆素衍生物，特别是用上式表示的3-羟甲基-6-甲氧基-8-羟基-1H-2-苯并吡喃-1-酮，是作为优洛杀菌素链轮丝菌(Streptoverticillium eurocidium)产生的化合物被首先发现的，作为对各种动物细胞及人体癌细胞显示增殖抑制活性的抗生素MI 43-37F 11引起人们的注意(特开平3-2177号)。其后，对上述抗生素MI 43-37F11(以下简称MI 43)的化学合成方法加以研究，在异香豆素骨架的3位具有以苄氧基甲基或卤甲基等含有脱离基的甲基，以该异香豆素衍生物等作中间体(特开平4-112884号)，另外，还提供(特开平5-97841号)在上述3位有 基的异香豆素衍生物(式中R3及R4分别独立地为取代或未取代的烷基、烷氧基、链烷醇氧基、一或二取代氨基、苯硫基或N3等基，其显示与MI 43同样的药理活性。另外，口服MI 43，可有效地抑制大白鼠的佐剂关节炎及小鼠的胶原诱发关节炎，故有人提议用作免疫调节剂(特开平6-183966号)。然而，MI 43作为免疫调节剂显示出相当的有效性，并且，用作有效化合物或医药供给的需要依然存在。原来用作自身免疫疾病治疗使用的甾类激素制剂、金制剂、D-青霉胺、左旋咪唑、柳氮磺胺吡啶等药剂，有时能引起肾上腺功能不全、感染症、肾功能障碍、造血功能障碍或胃肠功能障碍等严重的副作用，对其使用产生很大的制约。在这样的背景下，本专利技术的目的是提供副作用小、对以人类为首的哺乳动物有效的，特别是生物利用度优良的医药制剂。专利技术的公开本专利技术人为达到上述目的，对各种异香豆素衍生物的药理作用及生物利用度进行研究。结果是，发现用MI 43的3位直接结合的羧基，或者用通过亚甲基或次甲基结合的羧基代替MI 43的3位上的羟甲基的异香豆素衍生物，例如，显示出比MI 43优良或不低于其的免疫调节作用，同时还发现其低毒、并显示极优良的生物利用度。并且，令人吃惊的是，有这种特性的化合物，哺乳动物口服时，发现其在生物体内显示很高的稳定性。另外，还发现上述化合物能有效地抑制哺乳动物的血管新生。还有，在上述3位通过亚甲基或次甲基结合羧基的异香豆素衍生物是原有技术文献中未记载的化合物。因而，本专利技术提供含有制药学上允许的佐剂和用下式(Ⅰ)表示的化合物或其制药学上允许的盐的药理学上有效量构成的医药制剂 (式中，R为氢原子或C1-6烷基，n为0或1)。特别是提供预防或治疗免疫调节作用失调或血管新生引起的疾病的医药制剂。换句话说，提供采用上述式(Ⅰ)表示的化合物或其制药学上允许的盐，配制预防或治疗免疫调节作用失调或血管新生引起的疾病的医药制剂。再换句话说，提供免疫调节作用失调或血管新生引起的疾病的预防或治疗的方法，该法包括用上式(Ⅰ)表示的化合物或其制药学上允许的盐的药理学有效量，给以人类为首的哺乳动物给药的工序。另外，提供上式(Ⅰ)化合物中的一种新型化合物，即以下式(Ⅰ-a)表示的化合物或其盐。 (上式中，R为氢原子或C1-6烷基)。另外，本专利技术还提供可有效使用下式(Ⅱ)表示的化合物作为制造上式(Ⅰ-a)化合物的合成中间体。 (上式中，R为氢原子或C1-6烷基，而且A是氢原子或保护基)。附图的简单说明附图说明图1为本专利技术的化合物3在小鼠口服时，血浆中该化合物及代谢物浓度随时间的变化曲线。图2为MI 43(比较化合物)小鼠口服时，在血浆中该化合物及代谢物的浓度随时间的变化曲线。专利技术的详述本专利技术的式(Ⅰ)化合物，其特征是，特别地在异香豆素骨架3位上直接地结合了羧基，或者通过仅有1个碳原子的亚甲基(R为氢原子)或次甲基(R为C1-6烷基)间接地结合了羧基。这里，R为C1-6烷基时，作为烷基的具体例子可以举出，例如，甲基、乙基、正或异丙基、正-、异-、仲-或叔丁基，正戊基，异戊基及正己基等。式(Ⅰ)化合物中，R为上述烷基时，尤其是生物利用度，例如，在生物体内稳定性高，在口服时也有有效性增高的趋势。本专利技术可使用的具体化合物如下表所示。下面谈及本专利技术化合物时，用这些化合物的序号。表化合物的具体实例 上述式(Ⅰ)化合物，可以使用其羧基和碱性化合物的盐形态，只要这些盐对本专利技术的目的没有恶劣影响，任何盐均可用。然而，优选的是，一般含有羧基的药物的制药学上允许的盐，优选与碱性化合物生成的盐。未作限定，但具体的盐可以举出，锂、钠、及钾等碱金属、钙及镁等碱土金属，以及甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、哌嗪及哌啶等有机碱的盐。本专利技术的化合物中，化合物1系从赭色曲霉(Aspergillus ochraceus)的代谢物分离出来的已知化合物(Yamazaki,et al.,Chem.Pharm.Bull.20(10)2276～2278(1972))，但是，也可按下列反应流程Ⅰ来制备。反应流程Ⅰ 另外，用式(Ⅱ)表示的新化合物，例如，可按下述反应流程Ⅱ来制备。反应流程Ⅱ 更具体地说，上述反应流程Ⅰ的操作，例如，按照J.Org.Chem.,Vol.54,4218～4220、1989记载的方法制造起始化合物1，然后，上述流程Ⅰ中所表示的各种反应工序可按人们已知的方法来实施。这些操作在特开平5-163263号公报中已详细记载，如果需要，请参照该公报。引用该公报的内容作为本说明书的内容。其次，反应流程Ⅱ是，例如，把式4或5的3位卤代甲基异香豆素衍生物置于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等极性溶剂中，与氰化碱金属(例如，KCN或NaCN)反应，生成相应于8的腈化合物。然后，在有机碱(例如，咪唑、二甲基吡啶等存在下，把这里得到的腈化合物与置于，例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂中的甲硅烷化剂(例如，叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基甲硅烷基トリフレ一ト等)反应，把8位的羟基保护后，在二氯甲烷-水体系等反应溶剂中，在相间移动催化剂及碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下，与卤代烃反应，生成式9的腈化物。如有必要，异香豆素骨架的8位羟基保护也可以脱离。上述反应，一般是从0℃～所用溶剂的回流温度下进行。这样得到的式8及9，以及其脱除羟基保护基的化合物均是原有技术文献中未报导的化合物，例如，可用作本专利技术式(Ⅱ)化合物的合成中间体。因此，可以用三甲基甲硅烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基及苄氧基甲基等代替上述甲硅烷基作为羟基保护基，因此，本专利技术也提供有这些保护基的式8及9的化合物。从式8或9化合物来合成式(Ⅱ)化合物是，式8或9化合物在对甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸，盐酸、硫酸、磷酸等无机酸中，于50～150℃搅拌1～20小时来进行的。该反应在上述化合物中的羟基保护基脱离的同时，氰基水解，转变成羧基。这样得到的羧酸衍生物的盐，按照人们已知的成盐反应，用相应的碱性化合物来生成的。上述本专利技术的化合物或其制药学上允许的盐，如同后面详述那样，例如，显示对胶原诱发关节炎有抑制作用，故人们推测其可用于预防或治疗慢性风湿关节病、全身性红斑狼疮、全身性硬化症、结节性动本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药制剂，其中含有制药学上允许的佐剂，以及用下式（Ⅰ）表示的化合物或其制药学上允许的盐的药理学上的有效量， ＊＊＊ （Ⅰ） 上式中，Ｒ表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，ｎ为０或１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：平野伸一，间濑俊之，县直树，井口博史，松本直树，吉冈武男，刀根弘，熊谷博行，石塚雅章，竹内富雄，
申请(专利权)人：美露香株式会社，财团法人微生物化学研究会，
类型：发明
国别省市：JP[日本]