大环内酯化合物的产生方法技术

式（Ⅱ）所示大环内酯化合物１１１０７Ｄ的产生方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中大环内酯化合物１１１０７Ｄ是由式（Ⅰ）所示的大环内酯化合物１１１０７Ｂ通过生物转化方法而产生，该方法包括下列步骤（Ａ）和步骤（Ｂ）：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　（Ａ）将式（Ⅰ）所示的大环内酯化合物１１１０７Ｂ在具有进行前述生物转化方法的能力并属于被孢霉属、链霉菌属或小单孢菌科的菌株存在下或在其经培养菌丝体的制备物存在下孵育的步骤；以及　　　　（Ｂ）从步骤（Ａ）所获得的孵育液中收集式（Ⅱ）所示的大环内酯化合物１１１０７Ｄ的步骤。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过生物转化产生具有抗肿瘤活性的12元环大环内酯化合物11107D的方法，还涉及用于生产的新菌株。现有技术12元环大环内酯化合物11107D是具有良好抗肿瘤活性的一种12元环大环内酯化合物，其是在链霉菌属(Streptomyces sp.)Mer-11107菌株的培养产物中与11107B物质一起发现的(WO-A02/060890)。所述11107D对应于11107B的16位具有羟基。11107D物质的产量低于11107B，因此期望建立一种高效的产生方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供以大环内酯化合物11107B为原材料通过生物转化来产生大环内酯化合物11107D的新方法。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人已通过筛选范围广泛的微生物群进行了试验，以筛选出能将大环内酯化合物11107B的16位氢原子转化成羟基的微生物，结果发现了分类上属于丝状真菌被孢霉属(Mortierella)的菌株、分类上属于放线菌(Actinomycetes)链霉菌属的菌株以及分类上同样属于放线菌的小单孢菌科(Micromonosporaceae)的菌株具有上述的转化功能，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及到下面的(1)-(3)。(1)产生式(II)所示的大环内酯化合物11107D的方法 其中，大环内酯化合物11107D是由式(I)所示的大环内酯化合物11107B通过生物转化方法而产生的，该方法包括下列步骤(A)和方法(B) (A)将式(I)所示的大环内酯化合物11107B在具有前面所提及的生物转化能力并属于被孢霉属、链霉菌属或小单孢菌科的菌株的存在下或在其经培养菌丝体的制备物存在下进行孵育的步骤；以及(B)从步骤(A)所获得的孵育溶液中收集式(II)所示的大环内酯化合物11107D的步骤。(2)根据上述(1)的产生方法，其中属于被孢霉属的菌株是被孢霉F-1529株(FERM BP-8547)或F-1530株(FERM BP-8548)。(3)根据上述(1)的产生方法，其中属于链霉菌属的菌株是链霉菌AB-1704株(FERM BP-8551)、A-1544株(FERM BP-8446)或A-1545株(FERMBP-8447)。(4)根据上述(1)的产生方法，其中属于小单孢菌科的菌株是AB-1896株(FERM BP-8550)。(5)链霉菌AB-1704株(FERM BP-8551)具有将式(I)所示的大环内酯化合物11107B转化成式(II)所示的大环内酯化合物11107D的能力。(6)被孢霉菌F-1529株(FERM BP-8547)或F-1530株(FERM BP-8548)具有将式(I)所示的大环内酯化合物11107B转化成式(II)所示的大环内酯化合物11107D的能力。(7)AB-1896株(FERM BP-8550)具有将式(I)所示的大环内酯化合物11107B转化成式(II)所示的大环内酯化合物11107D的能力。专利技术详述在本专利技术的生物转化方法中，任何一种属于被孢霉属、链霉菌属、小单孢菌科的微生物，不管它属于哪个种型，只要具有将式(I)所示的大环内酯化合物11107B转化成式(II)所示的大环内酯化合物11107D的能力，都可以使用。但是，优选的微生物例子包括属于被孢霉属的被孢霉F-1529株和F-1530株，属于链霉菌属的链霉菌AB-1704株、A-1544株、A-1545株以及属于小单孢菌科的AB-1896株，每种菌株均已从土壤中分离。Mer-11107株于2000年12月19日以保藏号FERMP-18144保藏在工业科学和技术院的国立生命科学和人体技术研究所(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-3号)，随后，在2001年11月27日转为国际保藏，保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)，国际保藏号为FERMBP-7812。被孢霉F-1529株在2003年11月12日以国际保藏号FERM BP-8547保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)。同样，被孢霉F-1530株在2003年11月12日以国际保藏号FERM BP-8548保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)链霉菌AB-1704株在2002年9月5日以保藏号FERM P-18999保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)，随后，在2003年11月12日转为国际保藏FERM BP-8551，保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)。同样，A-1544株和A-1545在2002年7月23日分别以保藏号FERMP-18943和保藏号FERM P-18944保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)，随后在2003年7月30日分别转为国际保藏FERM BP-8446和国际保藏FERM BP-8447，保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)。属于小单孢菌科的AB-1896株在2003年11月12以国际保藏号FERMBP-8550保藏于独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6)。上述菌株的分类学特性如下所述(F-1529菌株的分类学特性)(1)形态学的特征在每块燕麦粉琼脂平板(在下文简写为OA)、麦芽琼脂平板(2％麦芽提取物+1.5％琼脂在下文简写为MEA)以及马铃薯葡萄糖琼脂平板(在下文简写为PDA)上，菌落呈柔毛状，菌丝白色，表现为白色(1A-1)调。当菌株在25℃培养生长1周，菌落在OA平板上的直径达到75mm，在MEA平板上直径达到75-80mm，在PDA平板上直径达到75-80mm。菌落呈环纹形态，没有观察到背面着色和产生的可溶性色素。对色调的描述与“Methuen Handbook of Colour(Kornerup & Wanscher，1978)”一致。光学显微镜观察到的结果是，营养菌丝无色，表面光滑、无隔壁，宽4-5μm。在部分菌丝体中观察到膨胀结构，类似于厚壁球形孢子，大小约26.5-33μm。在本试验所用的培养基中，培养时间不超过3周时，没有形成象生殖器官样的任何结构。(2)18S rRNA基因分析使用Fast Prep FP120(由Q-BIO基因公司制造)和Fast DNA试剂盒(由Q-BIO基因公司制造)对琼脂平板上培养的F-1529菌株的菌丝体提取DNA。使用puRetaq Ready-To-Go PCR珠(由Amersham Biosciences公司制造)以及由表1及表2所示的PCR引物NS1和NS8实施PCR。使用OIA QuickPCR纯化试剂盒(QIAGEN公司制造)纯化PCR产物，随本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：奥田彰文，山本聪司，酒井孝，竹田晋，中岛崇，金子桂，鲛岛朋宏，加藤平，河村直人，
申请(专利权)人：美露香株式会社，卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：