制备异香豆素及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供制备异香豆素－３－基－乙酸衍生物的方法，其特征是将由式（ａ）表示的高邻苯二酸衍生物（其中Ｒ＃－［ｃ］、Ｒ＃－［２］和Ｒ主要为保护基）与式（ＩＶ）表示的丙二酸衍生物（其中Ｒ为有机基团包括低级烷基；Ｒ＃－［３］为羧基保护基；并且Ｘ为卤原子或－ＯＭ基（其中Ｍ为碱金属或碱土金属））反应。按照上述方法，可有效地提供各种异香豆素－３－基－乙酸衍生物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备异香豆素-3-基-乙酸衍生物和在本方法中所使用的合成中间体的方法。因此，还需要可有效地制备异香豆素-3-基-乙酸衍生物的方法并且特别是制备可能具有各种能够对生物学活性产生强烈影响的乙酸链2-位取代基的上述衍生物的方法。本专利技术公开本专利技术者已经发现，某种高邻苯二酸衍生物与某种丙二酸衍生物的环缩合反应可以通过一罐反应进行，因此可有效地制备各种异香豆素-3-基-乙酸衍生物。此外，我们也发现，在上述反应中，可通过在环缩合反应前选择反应条件有效地获得相应的β-氧羧酸衍生物。本专利技术以上述这些知识为基础。因此，本专利技术提供下列方法，即制备由下式(I)表示的异香豆素-3-基-乙酸衍生物的方法 (其中R代表氢原子、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的链炔基、未取代的或取代的烷氧基、保护的氨基、羟基或保护的羟基；Ra代表氢原子或羧基保护基；Rb代表氢原子或羟基保护基；并且Rc代表未取代的或取代的低级烷基)，上述方法包括将由下式(III)表示的高邻苯二酸衍生物 (其中Rc代表未取代的或取代的烷基；R1代表氢原子或羧基保护基；并且R2代表氢原子或羟基保护基)与由下式(IV)表示的丙二酸衍生物 (其中R如式(I)定义；R3代表羧基保护基；并X代表-OM基(其中M为碱金属或碱土金属)、氯或溴)在缩合剂存在下，在惰性有机溶剂中反应，其中，如果需要，将可有可无地在上述反应过程中形成的由下式(II)表示的β-氧羧酸衍生物 (其中R和Rc如式(I)定义；R1、R2和R3如式(III)和式(IV)定义)；和羟基保护基和/或羧基保护基进行消除反应。另一方面，据本专利技术者所知，上述由式(II)表示的β-氧羧酸衍生物和上述式(III)中R1代表羧基保护基的高邻苯二酸衍生物的半酯(单酯)都是在常规技术文件中没有描述过的新的化合物。因此，本专利技术提供这些新的化合物。本专利技术最佳实施途径如下特定说明本专利技术所涉及的由各式表示的用于指定各化合物的各基团的定义。“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基并包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。优选的烷基为具有4个或更少碳原子的基团。如下所述，上述实例可应用于本说明书中，包括其中所述低级烷基作为某些基团一部分存在的情况。当这些烷基被取代时，取代基包括卤素、具有3-7个碳原子的环烷基、具有至少一个碳原子的低级烷基、可由卤素和硝基取代的芳基(例如苯基和萘基)、低级烷氧基、低级烷硫基和一-或二-低级烷基取代的氨基。至少可能存在一个所述取代基。卤素是指氟、氯、溴和碘，但在上述取代基中的卤优选氟和氯。在低级烷氧基、低级烷硫基和低级烷基取代的氨基中的低级烷基如上述“低级烷基”定义(这是以下整个说明书中通用的)。取代烷基的特定实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、1-环丙基乙基、苄基、二苯甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、甲硫基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和二乙基氨基甲基。“低级链烯基”是指具有2-6个碳原子和一个碳碳双键的直链或支链脂族烃基并且包括，例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正己烯基。当这些低级链烯基被取代式，取代基可与上述“低级烷基”中的取代基相同。而且，取代基的取代方式与上述低级烷基的情况相同。“低级链炔基”是指具有2-6个碳原子和一个碳碳三键的直链或支链脂族烃基并且包括，例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。当这些低级链炔基被取代时，取代基可与上述“低级烷基”中的取代基相同。而且，取代基的取代方式与上述低级烷基的情况相同。在“R”基定义中的“低级烷氧基”与上述低级烷基取代基实例中提到的低级烷氧基通用并且包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。当这些低级烷氧基被取代时，取代基可与上述“低级烷基”中的取代基相同。取代的低级烷氧基的特定实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、二甲基氨基甲氧基和二甲基氨基乙氧基。在“保护的氨基”、“羟基保护基”和“羧基保护基”中的保护基是指具有阻断和抑制各相应的官能团反应性以便避免或减少本专利技术反应中不需要的副作用功能的基团。而且，在本专利技术中，保护基也包括使相应的化合物在这些保护基存在时可用作前药的基团。这些保护基可选自，例如本领域普通技术人员通常使用的“有机化学中的保护基”，John Wiley and Sons，1991中所描述的那些基团。其中，在优选的“保护的氨基”中的保护基包括低级链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳基-或低级烷基-氧基羰基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等)和低级烷基磺酰基或芳基磺酰基(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等)。“羟基保护基”除上述关于氨基的保护基外包括低级烷基。“羧基保护基”包括如果需要可被取代的低级烷基和苯基-取代的低级烷基(例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-硝基苄基等)。式(I)中Rb代表羟基保护基时的化合物可能是前药，其中保护基包括下列情况，即Rb选自其中羟基和羧基以某种形式被保护的基团，在所述保护形式下，-ORb可最终形成乙酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、乳酸酯、酒石酸酯或丙二酸酯。如上所述，可通过式(IV)丙二酸衍生物与式(III)高邻苯二酸衍生物的一罐反应，如果需要，通过形成新的式(II)化合物(或称作β-氧羧酸衍生物)来制备有效地用于预防和治疗异常免疫调节作用或血管生成后疾病的式(I)异香豆素-3-基-乙酸衍生物。另一方面，本专利技术也提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括将可通过任何制备方法获得的式(II)化合物进行环化反应得到式(I)化合物。本专利技术者开发的合成式(I)化合物的实例包括典型的制备式(III)化合物的实例将通过下列合成方案特定说明。合成方案A 在上述合成方案中，R、Rc、R1、R2、R3和M如上定义；R1-1为羧基保护基；THF为四氢呋喃；DMF为二甲基甲酰胺；Et为乙基；并且t-Bu为叔丁基。如果需要，在brancket中所显示的第五步可以独立地进行(下文同样适用)。可用下列第一’步代替上述第一步 合成方案B(制备式(III)中R1为氢原子的化合物和应用上述化合物的另一方法) 在上述合成方案中，R、Rc、R2和R3如上定义，并且X为-OM(其中M如上定义)、Cl或Br。合成方案A的说明 M.Yamaguchi等人，J.Org.Chem.，55，1611(1990)，R.N.Hurd等人，J.Med.Chem.，16，543(1973)，W.R.Rough等人，J.Org.Chem.，57，6822(1992)和F.M.Hauser等人，J.Org.Chem.，42，4155(1977)公开了部分由式(VI)表示的化合物。M.Yamaguchi等人公开了从3-羟基戊二酸乙酯开始获得式(VI)中R1-1为叔丁基的化合物，并且R.N.Hurd等人公开了通过将式(VII)化合物半缩合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由下式（Ⅰ）表示的异香豆素－３－基－乙酸衍生物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） （其中Ｒ代表氢原子、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的链炔基、未取代的或取代的烷氧基、保护的氨基、羟基或保护的羟基；Ｒ↓［ａ］代表氢原子或羧基保护基；Ｒ↓［ｂ］代表氢原子或羟基保护基；并且Ｒ↓［ｃ］代表未取代的或取代的低级烷基），所述方法包括： 将由下式（Ⅲ）表示的高邻苯二酸衍生物： ＊＊＊ （Ⅲ） （其中Ｒ↓［ｃ］代表未取代的或取代的烷基；Ｒ↓［１］代表氢原子或羧基保护基；并且Ｒ↓［２］代表氢原子或羟基保护基）与由下式（Ⅳ）表示的丙二酸衍生物： ＊＊＊ （Ⅳ） （其中Ｒ如式（Ⅰ）定义；Ｒ↓［３］代表羧基保护基；并Ｘ代表－ＯＭ基（其中Ｍ为碱金属或碱土金属）、氯或溴）在缩合剂存在下，在惰性有机溶剂中反应，其中，如果需要，将可有可无地在上述反应过程中形成的由下式（Ⅱ）表示的β－氧羧酸衍生物： ＊＊＊ （Ⅱ） （其中Ｒ和Ｒ↓［ｃ］如式（Ⅰ）定义；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如式（Ⅲ）和式（Ⅳ）定义）；和羟基保护基和／或羧基保护基进行消除反应。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：土田外志夫，永井叶月，中岛崇，吉田政史，小贯要，黑田麻子，一色邦夫，竹内富雄，
申请(专利权)人：美露香株式会社，财团法人微生物化学研究会，
类型：发明
国别省市：JP[日本]