吡咯并三嗪和嘧啶化合物制造技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）拮抗剂以及它们在治疗焦虑症、抑郁症和其它精神性疾病、神经性疾病以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病及与心理失调和精神压力有关的结肠过敏中的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术涉及通过给予某些[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1,5-a]-1,2,3-三唑并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食性疾病，以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病、与心理失调和精神压力有关的结肠过敏。本专利技术的背景促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌的肽衍生的阿黑皮素原的主要的生理调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80:4851(1983)；W.Vale等，Science 213:1394(1981)]。除其对垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的广泛的自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39:245(1983)；G.F.Koob,Persp.Behav.Med.2:39(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.5:3189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫系统对生理、心理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock,PhysiologicalReviews 69:1(1989)；J.E.Morley,Life Sci.41:527(1987)]。临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑相关疾病和进食性疾病中具有作用提供了证据。也假定CRF在Alzheimer氏病、Parkinson氏病、Huntington氏病、进行性核上麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中起作用，因为它们与中枢神经系统中CRF神经元失调有关[见E.B.De Souza,Hosp.Practice23:59(1988)]。在情感性疾病或严重抑郁症中，不服药物的个体脑脊液(CSF)中CRF浓度显著增加[C.B.Nemeroff等，Science 226:1342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144:873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 28:86(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25:355(1989)]。而且，自杀患者前皮层中CRF受体密度显著降低，而CRF分泌过多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45:577(1988)]。此外，在抑郁的病人中观察到对CRF钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(静脉给药后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141:619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9:147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.314:1129(1986)]。在大鼠和非人灵长目中进行的临床前研究为CRF的过多分泌可能与人抑郁症中观察的症状有关的假设提供了另外的支持[R.M.Sapolsky,Arch.Gen.Psychiatry 46:1047(1989)]。初步证据表明三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平并因此调节脑中CRF受体的数目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]。也对CRF在与焦虑相关疾病的病因学中的作用提出了假定。CRF在动物中产生焦虑(anxiogenic)作用，并且在多种行为焦虑模型中证明了苯并二氮杂/非-苯并二氮杂抗焦虑药和CRF间的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31:363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 16:83(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂a-螺旋羊CRF(9-41)在多种行为范例中进行的初步研究表明所述拮抗剂产生与苯并二氮杂性质相似的“抗焦虑样”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21:393(1987),Brain Research Reviews 15:71(1990)]。神经化学、内分泌和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂抗焦虑药间的相互作用，为CRF与这些疾病的关系提供了另外的证据。利眠宁可以减弱CRF在大鼠的抵触试验[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86:170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94:306(1988)]和在听觉惊跳试验[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88:147(1986)]中的“焦虑”作用。苯并二氮杂受体拮抗剂(Ro15-1788)(单独在操作性抵触试验中无行为活性)可以反转剂量-依赖方式的CRF作用，而苯并二氮杂相反的激动剂(FG7142)可以增强CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology94:306(1988)]。标准抗焦虑药和抗抑郁药产生其治疗作用的机制和作用位点还有待阐明。然而，我们假定它们与在这些疾病中观察到的CRF过多分泌的抑制有关。我们的兴趣在于在多种行为模型中测定CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质上类似于苯并二氮杂的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton:促肾上腺皮质激素释放因子神经肽的基础和临床研究，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff编辑，CRF Press第221页(1990)]。数种出版物描述了促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物以及它们在治疗精神障碍和神经性疾病中的用途。此类出版物的实例包括DuPont Merck的PCT申请US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。据知到目前为止，还没有将[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1,5-a]-1,2,3-三唑并-嘧啶类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物而用于治疗精神障碍和神经性疾病的报道。然而，有报道将其中部分化合物用于其它用途。例如，EP 0269859(Ostuka,1988)公开下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1为OH或链烷酰基，R2为H、OH或SH,R3为不饱和的杂环基团、萘基或取代的苯基，并认为这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并用于治疗痛风。EP 0594149(Ostuka,1994)公开下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物 其中A为CH或N,R0和R3为H或烷基，R1和R2为H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并认为这些化合物抑制雄性激素，可以用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌。US 3910907(ICI本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ氏疾病、胃肠紊乱、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗ＣＲＦ起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由ＣＲＦ诱导或促进的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式（１）或（２）化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式： ＊＊＊ 其中： Ａ为Ｎ或ＣＲ； Ｚ为Ｎ或ＣＲ↑［２］； Ａｒ选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、２，３－二氢苯并呋喃基、２，３－二氢苯并噻吩基、２，３－二氢化茚基、１，２－苯并吡喃基、３，４－二氢－１，２－苯并吡喃基、１，２，３，４－四氢化萘基，每个Ａｒ任选被１－５个Ｒ↑［４］基团取代，每个Ａｒ可与不饱和的碳原子相连； Ｒ独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基烷基、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基； Ｒ↑［１］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］羟基烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烷氧基烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］氰基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基烷基、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＲ↑［９］ＣＯＲ↑［１０］、ＯＲ↑［１１］、ＳＨ或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［２］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟基烷基、卤素、ＣＮ、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［９］ＣＯＲ↑［１０］、－ＮＲ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、ＯＲ↑［７...

【技术特征摘要】
US 1996-7-24 08/686,047;US 1997-7-23 08/899,242;US1．治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠紊乱、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促进的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(1)或(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式(1) (2)其中A为N或CR；Z为N或CR2；Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢化茚基、1,2-苯并吡喃基、3,4-二氢-1,2-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar可与不饱和的碳原子相连；R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3选自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；R4独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a独立选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；R8独立选自H或C1-C4烷基；R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；R15和R16独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2,3-二氢苯并噻吩基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n独立为0、1或2。2．权利要求1的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-4个R4取代基取代。3．权利要求1的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，A为N,Z为CR2,Ar为2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基，R1和R2为CH3,R3为NR6aR7a。4．式(1)或(2)的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式(1) (2)其中A为N或CR；Z为N或CR2；Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢化茚基、1,2-苯并吡喃基、3,4-二氢-1,2-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar可与不饱和的碳原子相连；R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R2选自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；R4独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a独立选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；R8独立选自H或C1-C4烷基；R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；R15和R16独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2,3-二氢苯并噻吩基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n独立为0、1或2，前提为(1)当A为N,Z为CR2,R2为H,R3为-OR7或-OCOR13,R7为H时，那么R1不能为H、OH或SH；(2)当A为N,Z为CR2,R1为CH3或C2H5,R2为H,R3为-OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2时，那么Ar不能为苯基或间-CH3-苯基；(3)当A为N,Z为CR2,R2为H,Ar为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3为NR6aR7a时，那么R6a和R7a不能为H或烷基；(4)当A为N,Z为CR2,R2为SO2NR6R7时，那么R3不能为OH或SH；(5)当A为CR,Z为CR2，那么R2不能为-NR6SO2R7或-SO2NR6R7；(6)当A为N,Z为CR2,R2为-NR6SO2R7或-SO2NR6R7时，那么R2不能为OH或SH；(7)当A为N,Z为CR2,R1为甲基或乙基，R2为H,R3为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2时，那么Ar不能为未取代的苯基或间-CH3-苯基；(8)当A为CR,Z为CR2,R2为H、苯基或烷基，R3为NR8COR7,Ar为苯基或被苯硫基取代的苯基时，那么R7不能为芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；(9)当A为CR,Z为CR2,R2为H或烷基，Ar为苯基，R3为SR13或NR6aR7a时，那么R13不能为芳基或杂芳基，R6a和R7a不能为H或芳基；或(10)当A为CH,Z为CR2,R1为OR11,R2为H,R3为OR7,R7和R11都为H时，那么Ar不能为苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)当A为CH,Z为CR2,R2为H,Ar为未取代的苯基，R3为CH3、C2H5、CF3或C6H4F时，那么R1不能为CF3或C2F5；(12)当A为CR,R为H,Z为CR2,R2为OH,R1和R3都为H，那么Ar不能为苯基；(13)当A为CR,R为H,Z为CR1,R2为OH或NH2,R1和R3都为CH3，那么Ar不能为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。5．权利要求4的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，前提为(1)当A为N,R1为H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C12羟基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3为NR6aR7a,R6a为未取代的C1-C4烷基时，那么R7a不能为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6环烷基；和(2)A为N,R1为H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C12羟基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3为NR6aR7a,R7a为未取代的C1-C4烷基时，那么R6a不能为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6环烷基。6．权利要求4的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-4个R4取代基取代。7．权利要求6的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为N,Z为CR2,Ar为2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基，R1和R2为CH3,R3为NR6aR7a。8．包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求4的化合物的药用组合物。9．包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求6的化合物的药用组合物。10．包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求7的化合物的药用组合物。11．权利要求4的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为N。12．权利要求11的式(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。13．权利要求12的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。14．权利要求12的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。15．权利要求12的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，R3为NR6aR7a或OR7。16．权利要求11的式(1)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Z为CR2。17．权利要求16的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。18．权利要求16的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。19．权利要求18的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)-；和R7a独立选自-H,-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。20．权利要求18的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和-芳基或杂芳基。21．权利要求18的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a选自-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。22．权利要求18的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基，-杂芳基或-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。23．权利要求1 8的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。24．权利要求16的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，R3为NR6aR7a或OR7。25．权利要求24的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a独立选自-H,-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。26．权利要求24的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和-芳基或杂芳基。27．权利要求24的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并为-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。28．权利要求24的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a为-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。29．权利要求24的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基，-杂芳基或-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。30．权利要求24的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。31．权利要求16的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中-Ar为苯基、吡啶基或2,3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代；-R3为NR6aR7a或OR7且-R1和R2独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。32．权利要求31的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a独立选自-H,-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8CO15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。33．权利要求31的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和-芳基或杂芳基。34．权利要求31的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并为-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。35．权利要求31的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a选自-H,-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG阿范尼蒂斯，RJ乔尔瓦特，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]