【技术实现步骤摘要】
三环苯并氮杂血管加压素拮抗剂的制作方法本案为序列号08/373132(1995年1月17日提交)的部分连续申请。1．本专利技术的领域本专利技术涉及新的三环非肽类血管加压素拮抗剂，它们可以用于治疗需要降低血管加压素水平的疾病，例如充血性心力衰竭，治疗过量肾水再吸收疾病以及血管阻力和冠状血管收缩升高的疾病。2．本专利技术的背景血管加压素是作为对大脑渗透压感受器感受的血浆渗透压的升高产生的反应，或对低压容量系统感受器和动脉压力感受器感受的血容量和血压的降低产生的反应由垂体后叶释放的。该激素通过两种充分定义的受体亚型起作用血管V1和肾上皮V2受体。血管加压素诱导的抗利尿作用(由肾上皮V2受体介导)可以帮助维持正常血浆渗透压、血容量和血压。血管加压素涉及到部分外周阻力增加的充血性心力衰竭病例。V1拮抗剂可以降低系统性血管阻力、增加心脏输出并预防血管加压素诱导的冠状血管收缩。因此，为血管加压素诱导增加总外周阻力和改变局部血流的疾病时，V1拮抗剂可以为治疗药物。V1拮抗剂可以降低血压，产生低血压作用，因此可以用于治疗部分类型的高血压。V2受体的阻断可以用于治疗以过量自由水的肾再...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐、酯和前体药物形式其中Y为CH2；A-B部分选自和和所述部分代表苯基或任选被一个或两个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基取代的取代苯基；所述部分为含氮的5元芳香(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳和氮，其中所述碳原子可任选被选自下列的取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCCl3、-COCF3、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基，-(CH2)qOH,-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、CONH-(C1-C3)低级烷基和-CON[(C1-C3)低级烷基]2；q为1或2；Rb独立选自氢、-CH3或-C2H5；Re为H、(C1-C3)低级烷基、羟乙基、-CH2CO2R50、-CH2C(CH2OH)3；R50为H或(C1-C4)低级烷基；R3为下式部分其中Ar选自R4选自氢、(C1-C3)低级烷基、-CO-(C1-C3)低级烷基；R1和R2独立选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、羟基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自(a)下式部分-NHSO2-(C3-C8)直链或支链低级链烯基，其中环烷基定义为C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自氢、-CH3、-C2H5、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基和-CH2CH2OH,q为1或2,R2和Rb如上述所定义；(b)下式部分-X-R7，其中R7为(C3-C8)低级烷基、(C3-C8)低级链烯基、-(CH2)p-(C3-C6)环烷基、其中p为1-5,X选自O、S、NH、NCH3；其中R1和R2与上述定义相同；(c)下式部分其中J为Ra、支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、支链或非支链的(C3-C8)低级链烯基、-O-支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、-O-支链或非支链的(C3-C8)低级链烯基、四氢呋喃、四氢噻吩、下式部分或-CH2-K’，其中K’为(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下式的杂环部分其中D、E、F和G选自碳或氮，其中所述碳原子可任选被下列取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；(d)下式的部分其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-S-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；其中Ar’选自下式的部分其中W’选自O、S、NH、N-(C1-C3)低级烷基、NHCO-(C1-C3)低级烷基和NSO2(C1-C3)低级烷基；R8和R9独立选自氢、(C1-C3)低级烷基、-S-(C1-C3)低级烷基、卤素、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-(C1-C3)低级烷基、-N(Rb)(CH2)vN(Rb)2和CF3，其中v为1-3；R10选自氢、卤素和(C1-C3)低级烷基；R14为-O-支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、-NH支链或非支链(C3-C8)低级烷基，q为1或2；其中n为0或1；Ra为氢、-CH3或-C2H5；R’为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R45为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20为氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、NH2、-NH(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-NH-(CH2)p-NH(C1-C3)低级烷基，-NH-(CH2)p-N[(C1-C3)低级烷基]2，2．权利要求1的化合物，其中A-B部分为其中R3与权利要求1定义相同。3．权利要求1的化合物，其中R3为下式的部分且Ar为其中R1、R2和R14与权利要求1定义相同。4．权利要求1的化合物，其中R3为下式的部分且Ar为其中R1、R2和R6与权利要求1定义相同。5．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐、酯和前体药物形式其中Y为CH2；A-B部分选自和所述部分代表苯基或任选被一个或两个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基取代的取代苯基；所述部分为含氮的5元芳香(不饱和)杂环，其中D、E和F为碳原子，其中所述碳原子可任选被选自下列的取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCCl3、-COCF3、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基，-(CH2)qOH,-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、CONH-(C1-C3)低级烷基和-CON[(C1-C3)低级烷基]2；q为1或2；Rb独立选自氢、-CH3或-C2H5；Re为H、(C1-C3)低级烷基、羟乙基、-CH2CO2R50、-CH2C(CH2OH)3；R50为H或(C1-C4)低级烷基；R3为下式部分其中Ar选自R4选自氢、(C1-C3)低级烷基、-CO-(C1-C3)低级烷基；R1和R2独立选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、羟基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自(a)下式部分-NHSO2-(C3-C8)直链或支链低级链烯基，其中环烷基定义为C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自氢、-CH3、-C2H5、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基和-CH2CH2OH,q为1或2,R1、R2和Rb如上述定义；(b)下式部分-X-R7，其中R7为(C3-C8)低级烷基、(C3-C8)低级链烯基、-(CH2)p-(C3-C6)环烷基、其中p为1-5,X选自O、S、NH、NCH3；其中R1和R2与上述定义相同；(c)下式部分其中J为Ra、支链或非支链的(C3-C8)的低级烷基、支链或非支链的(C3-C8)的低级链烯基、-O-支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、-O-支链或非支链的(C3-C8)低级链烯基、四氢呋喃、四氢噻吩、下式部分或-CH2-K’，其中K’为(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下式的杂环部分其中D、E、F和G选自碳或氮，其中所述碳原子可任选被下列取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；(d)下式的部分其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-S-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；其中Ar’选自下式的部分其中W’选自O、S、NH、N-(C1-C3)低级烷基、NHCO-(C1-C3)低级烷基和NSO2(C1-C3)低级烷基；R8和R9独立选自氢、(C1-C3)低级烷基、-S-(C1-C3)低级烷基、卤素、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-(C1-C3)低级烷基、-N(Rb)(CH2)vN(Rb)2和CF3，其中v为1-3；R10选自氢、卤素和(C1-C3)低级烷基；R14为-O-支链或非支链(C3-C8)低级烷基、-NH支链或非支链(C3-C8)低级烷基，q为1或2；其中n为0或1；Ra为氢、-CH3或-C2H5；R’为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R45为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20为氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、NH2、-NH(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-NH-(CH2)p-NH(C1-C3)低级烷基，-NH-(CH2)p-N[(C1-C3)低级烷基]2，6．权利要求5的化合物，其中R3为下式的部分和Ar为其中R1、R2和R14与权利要求5定义相同。7．权利要求5的化合物，其中R3为下式的部分和Ar为其中R1、R2和R6与权利要求5定义相同。8．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐、酯和前体药物形式其中Y为CH2；A-B部分选自和和所述部分代表苯基或任选被一个或两个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基取代的取代苯基；所述部分为含氮的5元芳香(不饱和)杂环，其中D、E和F为碳，其中所述碳原子可任选被选自下列的取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCCl3、-COCF3、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基，-CH2)qOH,-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、CONH-(C1-C3)低级烷基和-CON[(C1-C3)低级烷基]2；q为1或2；Rb独立选自氢、-CH3或-C2H5；Re为H、(C1-C3)低级烷基、羟乙基、-CH2CO2R50、-CH2C(CH2OH)3；R50为H或(C1-C4)低级烷基；R3为下式部分其中Ar选自R4选自氢、(C1-C3)低级烷基、-CO-(C1-C3)低级烷基；R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、羟基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自(a)下式部分-NHSO2-(C3-C8)直链或支链低级链烯基，其中环烷基定义为C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自氢、-CH3、-C2H5、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基和-CH2CH2OH,q为1或2,R1、R2和Rb如上述定义；(b)下式部分-X-R7，其中R7为(C3-C8)低级烷基、(C3-C8)低级链烯基、-(CH2)p-(C3-C6)环烷基、其中p为1-5,X选自O、S、NH、NCH3；其中R1和R2与上述定义相同；(c)下式部分其中J为Ra、支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、支链或非支链的(C3-C8)的低级链烯基、-O-支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、-O-支链或非支链的(C3-C8)的低级链烯基、四氢呋喃、四氢噻吩、下式部分或-CH2-K’，其中K’为(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下式的杂环部分其中D、E、F和G选自碳或氮，其中所述碳原子可任选被下列取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；(d)下式的部分其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-S-(C1-C3)低级烷基Ra和Rb与上述定义相同；其中Ar’选自下式的部分其中W’选自O、S、NH、N-(C1-C3)低级烷基、NHCO-(C1-C3)低级烷基和NSO2(C1-C3)低级烷基；R8和R9独立选自氢、(C1-C3)低级烷基、-S-(C1-C3)低级烷基、卤素、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-(C1-C3)低级烷基、-N(Rb)(CH2)vN(Rb)2和CF3，其中v为1-3；R10选自氢、卤素和(C1-C3)低级烷基；R14为-O-支链或非支链(C3-C8)低级烷基，-NH支链或非支链(C3-C8)低级烷基，q为1或2；其中n为0或1；Ra为氢、-CH3或-C2H5；R’为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R45为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20为氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、NH2、-NH(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-NH-(CH2)p-NH(C1-C3)低级烷基-NH-(CH2)p-N[(C1-C3)低级烷基]2，9．权利要求8的化合物，其中A-B为下式的部分其中R3与权利要求8定义相同。10．权利要求8的化合物，其中A-B为下式的部分R3为下式的部分其中Ar为其中R2和R6与权利要求8定义相同。11．权利要求8的化合物，其中A-B为下式的部分R3为下式的部分其中Ar为其中R2和R14与权利要求8定义相同。12．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐、酯和前体药物形式其中Y为CH2；A-B部分选自和和所述部分代表苯基或任选被一个或两个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基取代的取代苯基；所述部分为含氮的5元芳香(不饱和)杂环，其中D为碳，E和F选自碳和氮，其中所述碳原子可任选被选自下列的取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCCl3、-COCF3、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基，-(CH2)qOH,-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、CONH-(C1-C3)低级烷基和-CON[(C1-C3)低级烷基]2；q为1或2；Rb独立选自氢、-CH3或-C2H5；Rc为H、(C1-C3)低级烷基、羟乙基、-CH2CO2R50、-CH2C(CH2OH)3；R50为H或(C1-C4)低级烷基；R3为下式部分其中Ar选自R4选自氢、(C1-C3)低级烷基、-CO-(C1-C3)低级烷基；R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、羟基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自(a)下式部分-NHSO2-(C3-C8)直链或支链低级链烯基，其中环烷基定义为C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自氢、-CH3、-C2H5、-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基和-CH2CH2OH,q为1或2,R1、R2和Rb如上述定义；(b)下式部分-X-R7，其中R7为(C3-C8)低级烷基、(C3-C8)低级链烯基、-(CH2)p-(C3-C6)环烷基、其中p为1-5,X选自O、S、NH、NCH3；其中R1和R2与上述定义相同；(c)下式部分其中J为Ra、支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、支链或非支链的(C3-C8)的低级链烯基、-O-支链或非支链的(C3-C8)低级烷基、-O-支链或非支链的(C3-C8)的低级链烯基、四氢呋喃、四氢噻吩、下式部分或-CH2-K’，其中K’为(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下式的杂环部分其中D、E、F和G选自碳或氮，其中所述碳原子可任选被下列取代基取代卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；(d)下式的部分其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-S-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb与上述定义相同；其中Ar’选自下式的部分其中W’选自O、S、NH、N-(C1-C3)低级烷基、NHCO-(C1-C3)低级烷基和NSO2(C1-C3)低级烷基；R8和R9独立选自氢、(C1-C3)低级烷基、-S-(C1-C3)低级烷基、卤素、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-(C1-C3)低级烷基、-N(Rb)(CH2)vN(Rb)2和CF3，其中v为1-3；R10选自氢、卤素和(C1-C3)低级烷基；R14为-O-支链或非支链(C3-C8)低级烷基，-NH支链或非支链(C3-C8)低级烷基，q为1或2；其中n为0或1；Ra为氢、-CH3或-C2H5；R’为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R45为氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20为氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、NH2、-NH(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、-NH-(CH2)p-NH(C1-C3)低级烷基，-NH-(CH2)p-N[(C1-C3)低级烷基]2，13．权利要求12的化合物，其中A-B为下式的部分R3为下式的部分其中Ar为其中R2和R14与权利要求12定义相同。14．权利要求12的化合物，其中A-B为下式的部分R3为下式的部分其中Ar为其中R2和R14与权利要求12定义相同。15．权利要求1的化合物为[4-(3-二甲基氨基甲基-3-羟基-5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10-羰基)-苯基]-联苯基-2-甲酰胺。16．权利要求1的化合物为[4-(3-[1,4’]联哌啶基-1’-基甲基-5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10-羰基)-3-氯代-苯基]-联苯基-2-甲酰胺。17．权利要求1的化合物为(3-氯代-4-{3-[(2-羟基-1,1-双-羟甲基-乙氨基)甲基]-5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10-羰基}-苯基)-联苯基-2-甲酰胺。18．权利要求1的化合物为[3-氯代-4-(3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10-羰基)-苯基]-联苯基-2-甲酰胺。19．权利要求1的化合物为{3-氯代-4-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10-羰基]-苯基}-联苯基-2-...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·阿布濑特，A·M·文卡塔桑，J·P·杜沙，F·W·萨姆，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：
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