用于治疗心血管疾病的新的取代吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的取代吡唑衍生物、其制备方法以及其药物用途，特别是作为治疗心血管疾病的药物的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的取代吡唑衍生物、其制备方法以及其药物用途，特别是作为治疗心血管疾病的药物的用途。1-苄基-3-(取代杂芳香基)-稠合吡唑衍生物抑制血小板聚集的作用已经被公开(参见EP667345A1)。本专利技术涉及通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分异构体以及盐， 其中R1代表饱和或芳香5元或6元杂环，其中杂环含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，杂环可通过氮原子成键，并且可任意地被相同或不同的氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR5R6R7代表的基团，其中R5、R6和R7是相同或不同的基团，并且代表含有6-10个碳原子的芳基或含有最高可达6个碳原子的烷基，和/或杂环被式 或或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达10个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被含有3-8个碳原子的环烷基或含有6-10个碳原子的芳基取代，环烷基和芳基可被卤素取代，或R9和R10代表含有6-10个碳原子、可任意地被卤素取代的芳基，或代表含有3-7个碳原子的环烷基，或R9和R10与氮原子一起形成一个5元或7元饱和杂环，其中杂环中可任意地进一步含有氧原子或-NR11代表的基团，其中R11代表氢、含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基、或式 代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述环系可任意地被卤素取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个6元饱和或其中含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳香杂环，可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基碳基、或硝基、氰基、卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可任意地被-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达2次，和/或杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，其中R14和R15是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，A代表含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子的5元或6元芳香或饱和杂环或苯基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可被式-(CO)d-NR16R17代表的基团取代，其中d代表数字0或1，R16和R17是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基、苄基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。根据本专利技术的通式(Ⅰ)化合物也可以其盐的形式存在。本专利技术一般涉及通式(Ⅰ)化合物与有机或无机碱或酸成的盐。在本专利技术中，生理可接受盐是优选的。根据本专利技术的化合物的生理可接受盐可以是根据本专利技术的化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐有，例如，与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸成的盐。在本专利技术中，生理可接受盐还可以是含有游离羧基的化合物的金属或铵盐。特别优选的是，例如，钠、钾、镁或钙盐，和与氨或有机胺如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺形成的铵盐。根据本专利技术的化合物可以立体异构体的形式存在，其立体异构体既可以互为像和镜像(对映异构体)，也可以不互为像和镜像(非对映异构体)。本专利技术涉及对映异构体，也涉及非对映异构体，还涉及其各自的混合物。象非对映异构体一样，外消旋的化合物也能通过已知技术拆分成立体异构体的单一组分。本专利技术中所述的杂环，根据上面提到的取代基，通常代表饱和或芳香5元或6元杂环，其中含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，并且可通过N原子成键，杂环的实例有噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基。优选的通式(Ⅰ)化合物为其中R1代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基或吗啉基，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的氨基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基和/或杂环被式 或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达9个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或R9和R10与氮原子一起形成一个吗啉环或式 或 代表的基团，其中R11代表氢、甲基或式 代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述的环系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基环，其中每一杂环都可任意地被相同或本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分异构体以及盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表饱和或芳香５元或６元杂环，其中杂环含有最高可达３个选自Ｓ、Ｎ和／或Ｏ的杂原子，杂环可通过氮原子成键，并且可任意地被相同或不同的氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达６个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、卤素、苯基或含有最高可达６个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达３次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达５个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式－ＯＲ↑［４］代表的基团取代，其中Ｒ↑［４］代表含有最高可达５个碳原子的直链或支链酰基或式－ＳｉＲ↑［５］Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］代表的基团，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］是相同或不同的基团，并且代表含有６－１０个碳原子的芳基或含有最高可达６个碳原子的烷基，和／或杂环被式＊＊＊或－Ｓ（Ｏ）ｃ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］代表的基团取代，其中ａ、ｂ和ｂ’是相同或不同的数字并且代表０、１、２或３，Ｒ↑［８］代表氢或含有最高可达４个碳原子的直链或支链烷基，ｃ代表１或２，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达１０个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被含有３－８个碳原子的环烷基或含有６－１０个碳原子的芳基取代，环烷基和芳基可被卤素取代，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］代表含有６－１０个碳原子、可任意地被卤素取代的芳基，或代表含有３－７个碳原子的环烷基，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与氮原子一起形成一个５元或７元饱和杂环，其中杂环中可任意地进一步含有氧原子或－ＮＲ↑［１１］代表的基团，其中Ｒ↑［１１］代表氢、含有最高可达４个碳原子的直链或支链烷基、或式＊＊＊代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述环系可任意地被卤素取代，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］，包括两者之间的双键在内，一起形成一个６元饱和或芳香杂环，其中杂环含有最高可达３个选自Ｓ、Ｎ和／或Ｏ的杂原子，可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达６个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、卤素或含有最高可达６个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达３次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达５个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和／或杂环可任意...

【技术特征摘要】
DE 1996-11-26 19649460.51．通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分异构体以及盐，其中R1代表饱和或芳香5元或6元杂环，其中杂环含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，杂环可通过氮原子成键，并且可任意地被相同或不同的氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR5R6R7代表的基团，其中R5、R6和R7是相同或不同的基团，并且代表含有6-10个碳原子的芳基或含有最高可达6个碳原子的烷基，和/或杂环被式或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达10个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被含有3-8个碳原子的环烷基或含有6-10个碳原子的芳基取代，环烷基和芳基可被卤素取代，或R9和R10代表含有6-10个碳原子、可任意地被卤素取代的芳基，或代表含有3-7个碳原子的环烷基，或R9和R10与氮原子一起形成一个5元或7元饱和杂环，其中杂环中可任意地进一步含有氧原子或-NR11代表的基团，其中R11代表氢、含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基、或式代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述环系可任意地被卤素取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个6元饱和或芳香杂环，其中杂环含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可任意地被-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达2次，和/或杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，其中R14和R15是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，A代表含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子的5元或6元芳香或饱和杂环或苯基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或杂环可被式-(CO)d-NR16R17代表的基团取代，其中d代表数字0或1，R16和R17是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基、苄基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。2．根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分异构体以及盐，其中R1代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基或吗啉基，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的氨基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基，和/或杂环被式或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达9个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或R9和R10与氮原子一起形成一个吗啉环或式或代表的基团，其中R11代表氢、甲基或式代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述的环系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基环，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或上述杂环可任意地被式-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或上述杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，和/或上述杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，其中R14和R15代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，A代表噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A斯特劳布，C罗比尔，T杰特施，A福伊雷尔，R卡斯特，JP斯塔施，E珀兹波恩，J许特尔，K登波夫斯基，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[]