3-芳基取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物;促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1 )特异性配体制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术包括式（Ⅰ）化合物，其中Ａｒ为单－，双－或三取代的芳基，Ａｒ上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代；Ｒ↓［１］表示低级烷基；Ｒ↓［２］为氢或低烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地表示有机或无机取代基。这些化合物为人体中ＣＲＦ受体的高度选择性的部分兴奋剂或拮抗剂，可用于诊断和治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张（ＰＴＳＤ）以及抑郁，头痛和焦虑。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
3－芳基取代的吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物;促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1 )特 ...的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及某些与促肾上腺皮质激素因子(CRF)受体选择性连接的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物。更特别地，本专利技术涉及3-芳基取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物。本专利技术还涉及含该化合物的药物组合物。本专利技术也涉及该化合物在治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁，头痛和焦虑中的应用。相关技术说明国际专利申请PCT/US 93/11333描述了吡唑并[3，4-d]嘧啶，称其为CRF拮抗剂。Bull.Chem.Soc.Japan.52(1)，208-11，(1979)描述了3-苯基-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成。专利技术概要本专利技术提供与CRF受体相互作用的新的式I化合物。本专利技术提供含式I化合物的药物组合物。本专利技术也涉及该化合物在治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁，头痛和焦虑中的应用。因此，本专利技术在很大实施范围涉及式I化合物 其中Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，4-或5-嘧啶基，各基团被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代；R1为低级烷基；R2为氢，卤素，或具有1-6个碳原子的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；R3和R4可相同或不同，表示氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，羟基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代或不取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；环烷基或环烷基低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；或2-羟基乙基或3-羟基丙基，各基团可被低级烷基单取代或不取代；条件是R3和R4不都为氢；或R3和R4一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基；或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。这些化合物为CRF受体的高度选择性的部分兴奋剂或拮抗剂，可用于诊断或治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁和焦虑。专利技术详述除上述式I化合物外，本专利技术还包括式II化合物 其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，环烷基低级烷基，2-羟基乙基或3-羟基乙基；条件是R3和R4不能都为氢。在优选的式II化合物中，R3和R4各自独立地表示可由卤素，羟基，或C1-C6烷氧基取代或不取代的C1-C6烷基(即，低级烷基)，Ar为由卤素，羟基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基单-，双-，或三取代的苯基，条件是芳基上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。在更优选的式II化合物中，Ar为由C1-C6烷基取代的苯基，条件是苯基上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。在最优选的式II化合物中，Ar为由C1-C3烷基在2，4，和6位(与吡唑环连接的点的对位和两个邻位)三取代的苯基。在特别优选的式II化合物中，R3和R4各自独立地表示氢或C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，或环丙基甲基，条件是R3和R4不能都为氢。本专利技术还包括式III化合物 其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代或不取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；条件是R3和R4不能都为氢。另外，本专利技术还包括式IV化合物 其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4和与其连接的氮原子一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基；或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。本专利技术优选的化合物为式V化合物 <p>Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，环烷基低级烷基，2-羟基乙基或3-羟基乙基；条件是R3和R4不能都为氢。在优选的式II化合物中，R3和R4各自独立地表示可由卤素，羟基，或C1-C6烷氧基取代或不取代的C1-C6烷基(即，低级烷基)，Ar为由卤素，羟基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基单-，双-，或三取代的苯基，条件是芳基上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。在更优选的式II化合物中，Ar为由C1-C6烷基取代的苯基，条件是苯基上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。在最优选的式II化合物中，Ar为由C1-C3烷基在2，4，和6位(与吡唑环连接的点的对位和两个邻位)三取代的苯基。在特别优选的式II化合物中，R3和R4各自独立地表示氢或C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，或环丙基甲基，条件是R3和R4不能都为氢。本专利技术还包括式III化合物 其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，<p>在更优选的式VI化合物中，Ra，Rb和Rc为甲基。在特别优选的式VI化合物中，Ra，Rb和Rc为甲基，R1和R2各自独立地表示低级烷基，而R3和R4各自独立地表示氢或C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，或环丙基甲基，条件是R3和R4不能都为氢。本专利技术也包括制备式I化合物的中间体。这些中间体中包括式VII化合物 其中Rs为氢或低级烷基；R1和R2定义如上述式I化合物；Ra为氢或RbO2C-，其中Rb为C1-C6烷基；以及Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩，4-或5-嘧啶基，各基团可由卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代或不取代，条件是Ar上与吡唑环本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药学上可接受的盐＊＊＊其中Ａｒ为苯基，１－或２－萘基，２－，３－，或４－吡啶基，２－或３－噻吩基，４－或５－嘧啶基，各基团被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单－，双－，或三取代，条件是Ａｒ上与吡唑环连接的点的邻位 中至少有一个被取代；Ｒ↓［１］为低级烷基；Ｒ↓［２］为氢，卤素，或具有１－６个碳原子的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，表示氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，羟基低级烷基，或链烯基；苯基，２－，３ －，或４－吡啶基，２－或３－噻吩基，或２－，４－或５－嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单－或双取代或不取代；苯基－，２－，３－，或４－吡啶基－，２－或３－噻吩基－，或２－，４－或５－嘧啶基－低级烷基，各基团可被低级烷基单－或双取代或不取代；环烷基或环烷基低级烷基，各基团可被低级烷基单－或双取代或不取代；或２－羟基乙基或３－羟基丙基，各基团可被低级烷基单取代或不取代；条件是：Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］不都为氢；或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起表示－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｎ］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－其中ｎ为２，或３；Ａ为亚甲基，１，２－亚苯基，氧，硫或ＮＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］为低级烷基，苯基，２－，３－，或４－吡啶基，２－或３－噻吩基或２－，４－或５－嘧啶基，或苯基－，２－，３－或４－吡啶基－，２－或３－噻吩基－，或２－，４－或５－嘧啶基烷基；以及ｍ为１，２或３。...

【技术特征摘要】
US 1996-12-31 08/775,4041.下式化合物或其药学上可接受的盐其中Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，4-或5-嘧啶基，各基团被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代；R1为低级烷基；R2为氢，卤素，或具有1-6个碳原子的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；R3和R4可相同或不同，表示氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，羟基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代或不取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；环烷基或环烷基低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；或2-羟基乙基或3-羟基丙基，各基团可被低级烷基单取代或不取代；条件是R3和R4不都为氢；或R3和R4一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基，苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基，或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。2.下式化合物或其药学上可接受的盐其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，环烷基低级烷基，2-羟基乙基或3-羟基乙基；条件是R3和R4不能都为氢。3.下式化合物或其药学上可接受的盐其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可不取代或被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，-或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可不取代或被低级烷基单-或双取代；条件是R3和R4不能都为氢。4.下式化合物或其药学上可接受的盐其中Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；R1为低级烷基；R2为氢或低级烷基；以及R3和R4和与其连接的氮原子一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基；或苯基-，2-，...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁军，
申请(专利权)人：纽罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]