碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）所示的青霉烯（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）化合物或其药物上可接受的盐，式中每个符号均有如说明书中所定义的含义。由于当经口给药时是消化道吸收性优异的，而且对范围广泛的微生物显示出充分的抗菌活性，因而这些化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐作为感染性疾病（尤其细菌感染性疾病的预防剂和治疗剂是极其有用的）。这些预防剂和治疗剂可用于预防和治疗包括人类、狗、猫、牛、马、大鼠和小鼠在内的温血动物中起因于细菌的疾病，例如化脓性疾病、呼吸器官感染、胆道感染、和尿道感染。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可作为细菌感染症的预防和治疗剂使用的新型青霉烯(Carbapenem)化合物或其药物上可接受的盐，更详细地说，涉及有充分抗菌性和经口吸收性的新型青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，和含有该化合物作为有效成分的经口用抗菌剂，以及该青霉烯化合物制备用中间体化合物或其盐。
技术介绍
迄今为止已经发现许多有青霉烯骨架的化合物可作为感染症治疗药，其中有优异抗菌活性的几种青霉烯化合物已经实用化，或者在进行实用化开发。例如，式A所示的青霉烯化合物。 已经实用化并供临床应用。这种青霉烯化合物有宽阔的抗菌谱和强抗菌活性，而且克服了被认为是先有技术青霉烯化合物的缺点的对肾脱氢肽酶的不稳定性，具有不并用稳定剂就可以单独给药这样的优异特征。然而，这些青霉烯化合物经消化道的吸收性差，不过，临床上可作为注射剂给药。经口药剂与注射剂相比，给药容易而且简便，在临床上其有用性极高。因此，人们强烈期待有强力抗菌活性和广阔抗菌谱而且有优异的经消化道吸收性的、经口给药用青霉烯化合物的开发。本专利技术的目的是提供有优异抗菌性和经消化道吸收性的青霉烯化合物。本专利技术的另一个目的是提供该青霉烯化合物的用途。本专利技术的又另一个目的是提供适合于该青霉烯化合物制备用的中间体。专利技术公开本专利技术者等人为达到上述目的而反复进行锐意研究时，发现下述通式(I)所示的新型青霉烯化合物或其药物上可接受的盐是经消化道吸收性优异的，而且这些化合物有十分强力的抗菌性，作为经口用抗菌剂极为有用，还发现了可用于该化合物制备的新型中间体化合物，终于完成了本专利技术。即，本专利技术涉及(1)通式(I)所示的青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐 式中，R1和R2可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基；(2)以上(1)记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R1和R2可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基；(3)以上(1)记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R2是5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基，R3和R4均为甲基；(4)以上(1)记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R1是新戊酰氧甲基，R2是5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基；(5)以上(1)记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R1和R2均为新戊酰氧甲基；(6)以上(1)记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，它们选自下列组成的一组 (1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯·盐酸盐，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-甲基乙基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-吡咯烷基羰基)-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-哌啶基羰基)-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，和(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-氮杂环丁烷基羰基)-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯；(7)含有以上(1)记载的通式(I)所示的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分的抗菌剂；(8)以上(7)记载的抗菌剂，它是经口给药用的；(9)通式(II)所示的青霉烯化合物或其盐 式中，R2是可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基，R5是氢原子或羧基保护基；和(10)以上(9)记载的青霉烯化合物或其盐，它们选自下列组成的一组(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，和(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸钠。以下说明本说明书中使用的各种定义。R1和R2中“可在生物体内水解的改性基”，较好的是可在肠道内或血液中水解者，可以列举诸如也可以有取代基的芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、2，3-二氢化茚基等)、1-链烷酰氧烷基、1-烷氧羰氧烷基、2-苯并[c]呋喃酮基和5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基等。其中较好的是1-链烷酰氧烷基、1-烷氧羰氧烷基和5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基。“也可以有取代基的芳基”，较好的是无取代或有1～3个取代基取代的芳基，且该取代基可以相同也可以不同。作为取代基的具体例，可以列举甲基、乙基等碳数1～4的烷基等。“1-链烷酰氧烷基”中链烷酰部分的碳原子数较好的是2～10个、更好的是2～7个，可以是直链状、枝链状、环状中任何一种，而烷基部分的碳原子数较好的是1～3个，更好的是1或2个。作为“1-链烷酰氧烷基”，可以列举诸如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、正丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、正戊酰氧甲基、2-甲基丁酰氧甲基、异戊酰氧甲基、正己酰氧甲基、3-甲基戊酰氧甲基、新己酰氧甲基、2-甲基己酰氧甲基、2，2-二甲基戊酰氧甲基、新庚酰氧甲基、环己烷羰氧甲基、环己基乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-正丁酰氧乙基、1-异丁酰氧乙基、1-正戊酰氧乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的青霉烯（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）化合物或其药物上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同也可以不同，均为低级烷基，或者Ｒ↑［３ ］、Ｒ↑［４］和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基。

【技术特征摘要】
JP 1997-9-12 248903/97;JP 1997-2-7 25671/971.通式(T)所示的青霉烯(Carbapenem)化合物或其药物上可接受的盐式中，R1和R2可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基。2.权利要求1记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R1和R2可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基。3.权利要求1记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R2是5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基，R3和R4均为甲基。4.权利要求1记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R1是新戊酰氧甲基，R2是5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基。5.权利要求1记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R1和R2均为新戊酰氧甲基。6.权利要求1记载的青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，它们选自下列组成的一组(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(IR)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯·盐酸盐，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：松井博，笠井正恭，
申请(专利权)人：京都药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]