贯叶连翘的稳定提取物、其制备方法和药物组合物技术

本发明专利技术涉及含０．１％－２％贯叶金丝桃素的贯叶连翘的改进提取物，其中贯叶金丝桃素是长期稳定的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
贯叶连翘的稳定提取物、其制备方法和药物组合物的制作方法药理和临床试验证实贯叶连翘的提取物能够成功地用于调节严重抑郁症。但不能确切地指明这种温和的抗抑郁总功效是一种或多种组分产生的；参见J.Holzl，S.Sattler和H.Schutt，JohanniskrautEineAlternative zu synthetischen Antidepressiva(St.Johns wortanalternative to synthetic antidepressants)，PharmazeutischeZeitung，No.46，139.Jahrgang，1994年11月17日，第3959-3977页和E.Steinegger and R.Hnsel，Pharmakognosie，第5版，1992，p672-674，Springer Verlag。然而，近来强烈的暗示贯叶金丝桃素对达到功效起显著的作用(EP-A-0 599 307)。粗草药是由贯叶连翘的地上部分组成的。贯叶连翘的组分是另外的金丝桃素和贯叶金丝桃素；参见J.Holzl等，见上。在DE-PS-1 569 849以及S.Niesel和H.Schilcher在Arch.Pharm.，第323卷1990年第755页描述了富含金丝桃素的金丝桃提取物的制备。从R.Berghofer和J.Holzl，Deutsche Apothekerzeitung，第126卷第47期(1986)第2569-2573页中我们知道一周后从储存的粗草药提取的贯叶金丝桃素已经完全降解而从新鲜植物中提取的提取物更稳定。这些作者推测该新鲜植物包括一种贯叶金丝桃素的稳定剂。J.Hlzl等在Planta Med.，第55卷(1989)第601-602页中报道了金丝桃油并推测在金丝桃素的浓度和过氧化值之间有关系。暴露在阳光中的金丝桃油显示出不同的过氧化值。但是按照J.Holzl等，在过氧化值和金丝桃素的浓度之间没有关系。P.Maisenbacher和K.-A.Kovar在Planta Med.第58卷(1992)第351到354页中报道了金丝桃油的稳定性。该油中也包括了几周内降解的金丝桃素。从EP-A-0 599 307已知贯叶连翘的粗草药的粗提取物(见实施例1-3)。这些粗提物是用96％和60％乙醇水溶液且不带任何预防措施和任何额外步骤简单提取粗草药制备的。在实施例1中，新鲜粗提物的贯叶金丝桃素含量为6.3％。在另两个实施例中，未显示贯叶金丝桃素的含量。我们发现该贯叶金丝桃素提取物是极其不稳定的；见说明书实施例5，表I。按实施例1通过用70％乙醇水溶液提取药物得到的粗提物(比较)在13星期后不再能检测到贯叶金丝桃素。而且，已知通过用脂肪油如橄榄油、大豆油、麦芽油或葵花籽油提取捣碎(捣烂的)贯叶连翘的新鲜花来制备金丝桃油(金丝桃油；Oleumhyperici)。金丝桃油包括不同量的贯叶金丝桃素并可用于局部治疗伤口特别是烧伤和擦破；参见P.Maisenbacher和K.-A.Kovar，PlantaMed.，Vol158(1992)，第351-354页和J.Holzl，L.Demish和S.Stock，Planta Med.，第55卷(1989)第601-602页。在药物中的常规金丝桃提取物中的贯叶金丝桃素含量，在常规存储几个月内会剧烈地降低直到该物质消失；参见Ph.D.thesis of P.Maisenbacher，Tubingen 1991和the Ph.D.thesis of R.Berghofer，Marburg/L.1987。在早期金丝桃的油性提取物试验中，含有贯叶金丝桃素的组合物的稳定性只有在氩气中存储才能改善的好一点；参见Ph.D.thesis of P.Maisenbacher，见上。在这些提取物中用抗氧化剂如丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基甲氧基苯(BHA)不能实现稳定。而且，常规的抗氧化剂如Oxynex LM和Oxynex 2004也不能改善稳定性。在金丝桃油时，使用辛基十二烷醇(Eutanol G)作提取剂达到了最好的稳定性(按照P.Maisenbacher的Ph.D.理论)；见P.Maisenbacher’sPh.D.thesis，第151-154页。该粗草药在有时加松节油下，用热植物油提取。在这种情况下，特别是在水影响下，Maisenbacher观察到降解。在P158-166页，Maisenbacher描述了最佳制备方法的条件。下面是具体说明水必须排出，应用Eutanol G作提取溶剂；常规抗氧化剂提供了抗氧化保护。3星期后，贯叶金丝桃素的橄榄油提取物开始稳定降解；见图7-10。尽管用惰性气体冲洗，但3个月后开始完全降解；见P160。用Eutanol G制备的油在室温氩气下稳定半年。在30℃发生慢降解，见P161。用常规的药用无机或有机溶剂或其混合物能够制备含有贯叶金丝桃素的金丝桃提取物(P.List和P.C.Schmidt，Technologiepflanzlicher Arzneizubereitungen，Wissensch.VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1984)。通常金丝桃的含水乙醇提取物和其制备成的药物组合物一般包括少于大约1％的贯叶金丝桃素(以提取物为准)。存储后该值明显下降并根据不同的存储条件趋向于零。人们推测氧化过程对原药材和提取物中的贯叶金丝桃素的降解起作用。本专利技术的技术问题是提供含有贯叶金丝桃素的贯叶连翘的稳定提取物，其中贯叶金丝桃素长期保持稳定。本专利技术的另一个技术问题是提供了一种制备这些稳定提取物的方法以及提供了含有稳定提取物的药物组合物，其中该组合物中的贯叶金丝桃素的量也保持稳定。按照本专利技术，这些技术问题用权利要求1到8的提取物、用权利要求9-21的方法以及权利要求22的药物组合物已经解决。本专利技术首先是以这样一种出人意料的结果为基础的，即含有一些抗氧化剂和/或结合氧的稳定剂或还原剂的贯叶金丝桃素的提取物，这些试剂能够降解提取物中氧化剂类如游离基、过氧化物、大气中氧等和/或抑制贯叶金丝桃素的降解，以及任选在惰性气体中如氮气和/或避光和/或用一种高还原氧含量的溶剂进行的提取比未处理的金丝桃提取物稳定很多。这种提取物是与R.Berghofer和J.Holzl从干燥和存储的粗草药得到的观察相反的角度得到的。通过物理处理如用惰性气体如氮气清洗能够制得高还原氧含量的溶剂。如按照本专利技术特别是通过加入抗氧化剂并优选避光和大气中氧来保护或稳定金丝桃的提取物时，则该提取物中的贯叶金丝桃素长期基本保持稳定。通过相应的药物制剂也能够实现避光和大气中氧的保护。在本专利技术制备稳定提取物方法的优选实施方案中，用含水乙醇提取新鲜或最好是干燥的贯叶连翘药材，通过物理处理大大降低了溶剂的氧含量。由于可能存在氧化剂，将作为稳定剂的抗氧化剂加到提取溶液并使其溶解。提取贯叶连翘优选溶剂的例子还包括含水甲醇，低熔点含大约5到8个碳原子的烷烃如戊烷、己烷和庚烷，特别是正庚烷，以及液态和超临界的二氧化碳。术语“含水乙醇或甲醇”是指水含量最好高达大约40％体积的甲醇或乙醇。优选抗氧化稳定剂或抗氧化剂的具体例子是药学上可接受的物质，本文档来自技高网...

【技术保护点】
含０．１％－２％贯叶金丝桃素的贯叶连翘的稳定提取物，其特征在于通过加选自抗氧化及氧结合剂的稳定剂和还原剂的稳定剂使惯叶金丝桃素对分解或降解是稳定的。

【技术特征摘要】
DE 1997-4-8 19714450.01.含0.1％-2％贯叶金丝桃素的贯叶连翘的稳定提取物，其特征在于通过加选自抗氧化及氧结合剂的稳定剂和还原剂的稳定剂使惯叶金丝桃素对分解或降解是稳定的。2.根据权利要求1的稳定提取物，其特征在稳定剂含量为选自用于稳定贯叶金丝桃素的有机硫醇化合物，抗坏血酸及其衍生物的足够量。3.根据权利要求1或2的稳定的提取物，其特征在于该稳定剂是基于提取物的0.01％到5％浓度存在的。4.根据权利要求1或2的稳定的提取物，其特征在于该稳定剂是基于提取物的0.2％到1％浓度存在的。5.根据权利要求1-4任一的稳定的提取物，其特征在于该稳定剂是半胱氨酸。6.根据权利要求1-4任一的稳定的提取物，其特征在于该稳定剂是谷胱甘肽。7.根据权利要求1-4任一的稳定的提取物，其特征在于该稳定剂是抗坏血酸。8.根据权利要求1-4任一的稳定的提取物，其特征在于该稳定剂是抗坏血酸的脂肪酸酯。9.一种制备含0.1％-2％贯叶金丝桃素的贯叶连翘稳定提取物的方法，其中用常规的药物无机或有机溶剂或其混合物提取粗贯叶连翘药材，条件是该溶剂是非油性提取溶剂，和在提取制备期间或制备后加入足够量的用于稳定贯叶金丝桃素的选自于有机硫醇化合物类、抗坏血酸及其衍生物中的稳定剂，稳定剂的量是足够稳定贯叶...

【专利技术属性】
技术研发人员：C艾德梅尔，E格莱斯兰，F朗，R奥施曼，KH斯杜姆普，
申请(专利权)人：威廉施瓦布博士有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]