可由山楂用４５％（重量）乙醇在６０℃温度下提取山楂带花叶并经截止限为３０００道尔顿的膜滤器超滤所获得的提取物（部分（ａ））来获得的制剂（ｂ）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
许多临床研究表明山楂种的叶和花和/或果实的提取物对心功能减退病人的治疗是有益的。多年的治疗经验也表明此提取物在不稳定功能性—植物性心绞痛以及轻度心动过缓性心律失常情况下的治疗作用。这些发现使Commission E of the German Health Authorities公布了具有下列适应症的专题文章(见official Federal Gazettedated03.01.1984)。与NYHAI到II阶段相对应的心功能减退；血压敏感和心区狭窄，还不需要洋地黄治疗的老年心脏早衰和轻度心动过缓心律失常。直到目前，通常因山楂提取物中存在有类黄酮和低聚原花青素来解释这些山楂提取物的已知的有益治疗作用以及药代动力学作用谱。所以，药物制剂按这些成分来标准化。这些已知的山楂提取物之一(WS1442)大约含有18.5—19.5％的低聚原花青素(OligomericProcyanidin)。用实验诱导局部缺血的大鼠，在动物上进行试验，获得了本专利技术意外的发现。这些发现是，通过用水混合物和与水混溶的有机溶剂如乙醇提取获得的合适山楂植物种带花叶的提取物a)在心肌缺血和再灌注诱导的威协生命的心血损伤具有心脏保护作用，(b)而目前已知的山楂提取物的活性物质不产生这些作用；合适的山楂植物种如单子山楂(Crataegus monogyna TAQUIN emend.LINDMAN)，Crataegus Laerigata(POIRET)DE CANDOLLE syn.欧洲产山楂(Cratae-gus Oxyacantha L.P.P.et duct.)，Crataegus azarolusL.，Crataegus nigraWALDSTEIN et KITAIBEL和五蕊山楂(Crataegus Pentagyna WALD-STEIN et KITAIBEL ex WILLDENOW)。由山楂提取物(下文称作部分(a))的这些作用会推断出山楂提取物在预防和治疗短期心缺血(心脏循环障碍)、再灌注引起的心损伤和由于心动停止的突然死亡以及其它由病理疾病引起的其它威肋生命的再灌注方面的治疗用途。用三个新的山楂提取物部分进行的试验表明山楂提取物特有的活性成分的分子量大于3000道尔顿。仍不知道该成分的结构。试验物部分(a)单子山楂、laevigata山楂、azarolus山楂、nigra山楂和五蕊山楂的带花叶的总提取物，是用45％(重量)乙醇在60℃温度下提取得到的，含有18.5到19.5％低聚原花青素；部分(b)分子量大于3000道尔顿的化合物部分，是用截止限3000道尔顿的膜过滤器对部分(a)进行超滤而获得的；部分(c)，通过部分(a)在丁醇/水中液—液分布法(逆流萃取)获得的；部分(d)从部分(a)中用吸附剂吸附除去类黄酮和原花色素(Proanthocyanidins)而获得的，该吸附剂可与这些化合物结合，特别是羟丙基化的多聚葡聚糖、聚酰胺、氧化铝或活性炭。试验方法我们使用Selye(H.Selge等，Angiology 11(1960)，398—407)所描述的方法，该方法使用体重为250—350g的雄性Sprayue—Daw-ley大鼠并用戊巴比妥麻醉。通过冠状动脉结扎来引起心缺血并在缺血7分钟后再打开结扎口来开始再灌注。缺血前及期间以及再灌注后测量动物血压和心率；我们也测定了再灌注期间心律失常的期限和类型。在这样的试验条件下，大约50％的对照组动物在15分钟的再灌注期内死亡。这种死亡的原因是低血压危象和再灌注后诱导和立即产生的心室纤颤。所以，这种药理模型适于试验药物的效能，该药物可预防或对心动停止或心血管损伤引起的再灌注引起的突然死亡具有有益的作用。试验结果在该模型中，山楂总提取物(即部分(a))和部分(b)、(c)和(d)被调查。在第一个试验系列中，以100mg/kg/天的剂量灌胃给予总提取物，共6天，在第7天，口服给予动物50mg/kg剂量的药物，在1小时后进行试验。在表I和附图说明图1中概述了用总提取物治疗的动物和仅用溶剂治疗的对照组动物的试验结果。图I显示对照组(n＝8)和山楂提取物治疗组(n＝16)中存活动物的平均血压(mmHg±标准差)。这些试验结果表明给予山楂总提取物保护动物对抗由短时间缺血和再灌注诱导的心律失常，对抗低血压危象对生命的威胁和死亡的可能。表I纤颤 心动过速 死亡率(％)组别出现率期限出现率期限(％) (秒) (％) (秒)对照组 100 27.8+100 47.1+ 505.37 6.74部分(a) 0062 20.0＋4.56 0另外的试验中，以不同的剂量并按不同的治疗方案来研究部分(a)。在表II中概述了试验结果。表II剂量(mg/治疗方案 死亡率保护对抗kg) 心律失常 从血压象100日剂量，共6天+ +++++++++50mg/kg试验前1小时100前1天给药+50mg/ ++ +++-kg试验前1小时100前1天给药+ +++++++100mg/kg试验前1小时100试验前1小时 + ++ -50 试验前1小时 + + -25 试验前1小时 - - -100试验前4小时 + ++ -100试验前8小时 - + -这些试验结果表明部分(a)对抗心缺血和再灌注诱导的损伤的最大效果仅在长期给予部分(a)后产生并预计在给予2×100mg/kg部分(a)(1天＋缺血前1小时)后仅有短时间持续而可靠的保护作用。在以下不同剂量在试验开始前15分钟静脉给予部分(a)的试验中，可确定部分(a)没有确定的作用。以类似的方法，用相对于总提取物各自产量的充足剂量，试验所述的部分。表III比较总提取物的作用和各部分的作用部分(剂量) 死亡率保护对抗心律失常低血压象部分(a) (100mg/kg) ++++++ +部分(b) 超滤所得分子量大于 ++++++ ++3000道尔顿的成分(20mg/kg)部分(c) 超滤的滤液中得到 ++ + -的分子量小于3000道尔顿的部分(80mg/kg)部分(d) 不含类黄酮和原 ++++++ ++花色素(50mg/kg)表III中部分效果的比较清楚地表明效果最好的是含较高分子量物质的提取物部分，并且类黄酮或低聚原花青素(直到现在仍认为是山楂提取物的有效成分)的存在不是必需的。因此，本专利技术用于预防和治疗因再灌注而引起的心血管损伤，预防因心动停止引起的突然死亡以及其它由再灌注引起的威胁生命的病理疾病的优选的药用组合物含有足够量的非类黄酮聚合化合物的山楂部分，该山楂部分含有大量的这些活性物质。根据本专利技术，按下文所述方法来制备a)用水、丙酮、C1-4烷醇混合物或水和所述的可与水混合的有机溶剂混合物(优选45％(重量)乙醇)提取粉碎的植物材料(部分(a))；b)通过用具有截止限(cut—of limit)为3000道尔顿的合适滤膜超滤而从部分(a)中分去低分子量化合物(部分(b))；c)部分(a)在丁醇/水中液—液分布获得部分(c)；d)利用分子筛孔效应，用多聚葡聚糖或其它适于分离的凝胶对部分(a)进行凝胶过滤，分去类黄酮和原花色素及其它低分子量化合物(部分(d))。为了预防和治疗由再灌注引本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·查特杰，H·E·W·加吉，
申请(专利权)人：威廉施瓦布博士有限公司，
类型：发明
国别省市：
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